丁苯酞與瑞舒伐他汀結合治療腦梗死后血管性癡呆療效及對患者腦血管功能、認知狀態及血清D-D、sICAM-1、Hcy 水平的調節作用

樊秀麗

周口市第一人民醫院，河南 周口 466700

血管性癡呆（vascular dementia，VD）為腦梗死等腦血管病變后常見并發癥，主要表現為記憶、語言、認知、判斷力、計算力等認知功能障礙，且部分患者伴隨精神與情感異常［1-2］。目前，腦梗死后VD 一般采取西醫治療，瑞舒伐他汀屬新一代他汀類藥物，有研究報道，其可起到抗氧化、抗炎、降低血液黏度、保護血管內皮功能等作用，可促進神經傳導，改善學習與記憶能力［3］。丁苯酞屬新型抗腦血管缺血藥，可保護缺血神經細胞，提升抗氧化酶活性度，保護線粒體結構的完整性［4］。本研究旨在探討丁苯酞與瑞舒伐他汀結合治療腦梗死后VD 效果及對患者腦血管功能、認知狀態及血清D-二聚體（D-D）、可溶性細胞間黏附分子（sICAM-1）、同型半胱氨酸（Hcy）水平的調節作用。

1 資料及方法

1.1 一般資料

選取80 例周口市第一人民醫院2021 年5 月至2022 年3 月就診的腦梗死后VD 患者，根據就診序號采用電腦隨機數字表法分為兩組（研究組40 例、參照組40 例）。兩組基線資料［年齡、性別、病程、體質量指數（BMI）、受教育年限、合并癥、吸煙、飲酒史等］均衡可比（P>0.05），見表1。本研究經周口市第一人民醫院倫理委員會批準，患者知情本研究并簽署同意書。

表1 兩組基線資料比較

1.2 選例標準

（1）納入標準：①經《神經病學》［5］中VD 相關標準確診；②通過頭顱CT、MRI 等檢查示存在腦梗死病灶；③簡易智能狀態檢測量表（MMSE）評分<20 分；④缺血指數量表評分≥7 分；⑤腦梗死前無認知功能障礙；⑥小學及以上文化程度。（2）排除標準：①由于神經變性疾病、混合性癡呆或阿爾茨海默病造成的癡呆者；②失語、失聰或存在明顯語言表達障礙者；③肝腎心等臟器存在器質性病變者；④合并嚴重胃腸道疾病、血液系統疾病者；⑤合并顱內占位性病變、惡性腫瘤者；⑥既往存在顱腦外傷、嚴重癲癇、抑郁史者；⑦對丁苯酞、瑞舒伐他汀過敏者。

1.3 方法

兩組均予以降壓、降糖、抗血小板聚集、營養神經、糾正水電解質平衡紊亂等常規治療。于此基礎上，參照組給予瑞舒伐他汀鈣片（先聲藥業有限公司，國藥準字H20113265，規格：5 mg）睡前口服，5 mg/次，1 次/d；研究組在上述基礎上給予丁苯酞軟膠囊（石藥集團恩必普藥業有限公司，國藥準字H20050299，規格：0.1 g）口服，0.2 g/次，3 次/d。兩組均治療2 個月。

1.4 療效評估

治療2 個月后進行療效評價，經治療MMSE 量表評分提高<12%為無效；提高12%～20%為有效；提高>20%為顯效，總有效率＝（有效＋顯效）/40×100%［6］。

1.5 觀察指標

（1）療效。（2）治療前、治療2 個月后癡呆程度、認知功能、日常生活能力，采用MMSE 量表評估認知功能，總分30 分，分值越低，表示認知功能越差；癡呆程度以臨床癡呆程度評定量表（CDR）評價，結果以3、2、1、0.5、0 分表示，分值越低癡呆程度越低；日常生活能力以日常生活活動能力量表（BI）評價，分值越高日常生活能力越好。（3）治療前、治療2 個月后腦血管功能指標［顱腦中動脈搏動指數（PI）、收縮期血流速度（Vs）、平均血流速度（Vm）］水平，以經顱多普勒血流分析儀（以色列RIMED，Digi-Lite）、Digi-Lite IP 神經超聲系統測定。（4）治療前、治療2 個月后血液指標水平，上述時間點分別采集患者6 mL 清晨空腹靜脈血，取3 mL，離心取血漿，采用貝克曼 AU860型全自動生化分析儀對血脂指標［低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、總膽固醇（TC）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、甘油三酯（TG）］水平進行測定；另3 mL 離心取血清，以免疫比濁法檢測血清D-D水平，循環酶法測定血清Hcy 水平，貝克曼 AU860型全自動生化分析儀對血清sICAM-1 水平進行測定。（5）不良反應發生情況。

1.6 統計學方法

通過SPSS 21.0 軟件處理研究數據，MMSE、CDR 及BI 評分、腦血管功能指標、血脂指標、血清D-D、sICAM-1、Hcy 等計量資料經K-S 檢驗符合正態分布，以表示，行t檢驗；療效、不良反應等計數資料以例（%）表示，行χ2檢驗；P<0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 療效

與參照組比較，治療2 個月后研究組總有效率較高（P<0.05）。見表2。

表2 兩組治療效果比較［例（%）］

2.2 MMSE、CDR 及BI 評分

兩組治療前CDR、MMSE、BI 評分比較差異無統計學意義（P>0.05）；與參照組比較，治療2 個月后研究組MMSE、BI 評分較高，CDR 評分較低（P<0.05）。見表3。

表3 兩組治療前后MMSE、CDR及BI評分比較（） 分

表3 兩組治療前后MMSE、CDR及BI評分比較（） 分

注：與本組治療前相比，aP<0.05。

2.3 腦血管功能指標

兩組治療前顱腦中動脈PI、Vs、Vm 水平比較差異無統計學意義（P>0.05）；與參照組比較，治療2 個月后研究組PI 水平較低，Vs、Vm 水平較高（P<0.05）。見表4。

表4 兩組治療前后腦血管功能指標比較（）

表4 兩組治療前后腦血管功能指標比較（）

注：與本組治療前相比，aP<0.05。

2.4 血脂指標

兩組治療前LDL-C、TC、HDL-C、TG 水平比較差異無統計學意義（P>0.05）；與參照組比較，治療2 個月后研究組HDL-C 水平較高，TC、LDL-C、TG 水平較低（P<0.05）。見表5。

表5 兩組治療前后血脂水平比較（） mmol/L

表5 兩組治療前后血脂水平比較（） mmol/L

注：與本組治療前相比，aP<0.05。

2.5 血清D-D、sICAM-1、Hcy

兩組治療前血清D-D、sICAM-1、Hcy 水平比較差異無統計學意義（P>0.05）；與參照組比較，治療2 個月后研究組血清sICAM-1、D-D、Hcy 水平較低（P<0.05）。見表6。

表6 兩組治療前后血清D-D、sICAM-1、Hcy比較（）

表6 兩組治療前后血清D-D、sICAM-1、Hcy比較（）

注：與本組治療前相比，aP<0.05。

2.6 不良反應

兩組不良反應發生率相比，差異無統計學意義（P>0.05）。見表7。

表7 兩組不良反應比較 ［例（%）］

3 討論

腦梗死后VD 發病機制較復雜，主要是因腦部血供匱乏導致神經元損害所引發，腦組織長期處在低灌注狀態，致使腦室附近深部白質區域由于缺血障礙造成其髓鞘脫失，大腦認知功能相關神經系統出現變性與壞死，導致認知功能障礙，逐漸產生癡呆癥狀［7-8］。瑞舒伐他汀為選擇性羥甲基戊二酰輔酶A 還原酶抑制劑，不僅能降低羥甲基戊二酰輔酶A 還原酶活性度，起到明顯調脂效果，且可阻止血管平滑肌細胞異常增殖，有效改善血管內皮功能，抑制血栓生成；同時，瑞舒伐他汀能阻止外周血巨噬細胞活化，抑制炎性細胞因子水平，穩定甚至逆轉動脈粥樣硬化進展，改善腦循環與腦代謝，從而促進患者神經功能與認知功能恢復［9-10］。

丁苯酞是脂溶性自由基清除劑，有研究報道，丁苯酞可調節核因子E2 相關因子2/沉默信息調節因子3 信號通路，阻止海馬區域神經細胞凋亡與自噬，改善由于反復缺血再灌注損傷導致的認知功能障礙［11］。本研究顯示，研究組治療2 個月后總有效率、MMSE、BI 評分、Vs、Vm 水平高于參照組，CDR 評分與顱腦中動脈PI 水平低于參照組。表明應用丁苯酞與瑞舒伐他汀結合治療可改善腦血管功能與認知功能，減輕癡呆癥狀，提升療效。丁苯酞能抑制花生四烯酸與其代謝產物表達，進而起到抑制血小板聚集、改善血管內皮功能、腦局部血液循環與減輕微血管痙攣等作用；且其可保護線粒體，提升腦皮質谷胱甘肽氧化物酶、超氧化物歧化酶等線粒體活性度，阻止低灌注區神經元損傷，促進缺血區血管重構，緩解癡呆癥狀［12-13］；康麗娟等［14］研究也報道，丁苯酞注射液可促進VD 大鼠神經元恢復，增加神經生長因子含量，加速神經功能恢復，有效改善認知功能。王麗平、張磊［15］研究證實，丁苯酞序貫治療急性腦梗死可促進血脂水平改善。本研究顯示，研究組治療2 個月后血脂水平優于參照組。也提示聯用丁苯酞可起到協同調脂作用，改善患者血脂水平，利于病情改善。

近期，有關研究報道，D-D、sICAM-1、Hcy 水平與腦血管疾病及VD 具有密切關系，其中D-D 可準確反映血液高凝狀態與體內溶解血纖維蛋白活性，高表達可導致血栓形成與斑塊破裂，與腦梗死及VD 發生、進展有關［16-17］；Hcy 為機體含硫氨基酸生成的重要代謝產物，表達增高可引起內皮細胞損傷，加速血管平滑肌增殖和血小板聚集，促使動脈粥樣硬化進展，損害心腦血管及腦認知功能，且可造成DNA 損傷致使細胞凋亡，促進VD 發生、進展［18-19］；sICAM-1 正常情況下，處于穩定低表達狀態，在血管內皮細胞受損，受炎癥反應及活化血小板誘導，sICAM-1 在血液循環中表達可顯著增高，且高表達可能會降低斑塊穩定性，加劇腦梗死病情，加重認知功能損害［20］。本研究發現，研究組治療2個月后血清D-D、sICAM-1、Hcy 水平較低。說明應用丁苯酞與瑞舒伐他汀結合治療可降低血清D-D、sICAM-1、Hcy 水平，有助于促進患者恢復。分析原因為丁苯酞可起到保護血管內皮功能、改善局部血液循環、抗炎作用，改善腦梗死后VD 病情有關。另由本研究可知，聯合應用丁苯酞與瑞舒伐他汀治療安全性良好。

綜上，聯用丁苯酞與瑞舒伐他汀治療腦梗死后VD 可降低血清D-D、sICAM-1、Hcy 表達，改善腦血管功能與血脂水平，提升認知功能，減輕癡呆癥狀，療效顯著，且具有安全性。