超說明書用藥的醫學倫理分析*
——以眼科為例

何繼武 段 鵬 葉 琳 樊伍峰 李素偉 程海軍 張 敏

超說明書用藥也稱“藥品說明書外用法”或“藥品未注冊用法”，是指臨床實際對藥品的用法不在其具有法律效力的說明書之內，包括給藥途徑、用藥劑量、適應人群、適應證等與其藥品說明書不同。有文獻表明，超說明書用藥現象在國內外臨床醫療實踐工作中均普遍存在[1]。美國一項研究顯示，約21%的醫囑為超說明書用藥，然而超過70%的超說明書用藥缺乏科學的證據支持[2]。盡管國內有《藥品未注冊用藥專家共識》《醫療機構超藥品說明書管理專家共識》，也提出了超說明書用藥的一些原則，但目前我國超說明書用藥的法律規定還有空白、部門有效監管也不夠、臨床試驗廣泛開展及醫患矛盾突出的現狀，對超說明書用藥時的患者健康和安全保障、醫療倫理等仍存在潛在的風險。本文從醫學倫理角度對超說明書用藥的醫患權益保護進行探討。

1 資料與方法

1.1 資料收集

以眼科常見超說明書使用的藥品為關鍵詞，收集2015年1月1日～2019年12月31日筆者所在醫院眼科住院患者病例資料及醫院處方點評、超說明書備案申請、臨時用藥申請表等,篩選并收集眼科超說明書用藥資料；從醫學倫理角度分析超說明書用藥的原因、存在的風險。本研究獲得醫院倫理委員會批準。

1.2 方法

1.2.1 超說明書用藥標準及合理性的判斷

判斷超說明書用藥的標準，主要是藥品的眼科用法與其附帶說明書的用法、用量、適應證存在不同處，或對兒童、孕婦用藥的說明書暫無數據或不明確，或表明遵醫囑或詢問醫師，或自制用藥。合理性的判斷以權威或循證醫學證據支持的文獻、專家共識、國內外指南、抗菌藥物臨床應用指導原則、臨床路徑以及人民衛生出版社教科書為依據。

1.2.2 研究方法和統計學分析方法

采用橫斷面研究，分類記錄醫生對超說明書用藥的情況，對知情同意告知、藥事委員會意見、用藥評估與超說明書用藥類型等數據，從醫學倫理角度分析超說明書用藥的原因、存在的風險。采用回顧性分析法，利用Excel進行數據處理；處理后數據輸入SPSS 19.0軟件包進行統計學分析。

2 研究結果

2.1 超說明書用藥分類

筆者所在醫院眼科共有 30個藥品品種(31項)超說明書用藥,包括17項超途徑用藥(54.85%)、6項超適應證用藥(19.35%)、6項超人群用藥(19.35%)和2項超給藥劑量用藥(6.45%)。超說明書用藥以超途徑用藥為主。

2.2 眼科超說明書用藥的評價

筆者所在醫院眼科31項超說明書用藥從目前指南用法、專家共識、《超藥品說明書用藥參考》看均有依據, 包括自體血清滴眼[3]和碘伏結膜囊使用[4-5]；本組超說明書用藥數據周期內的醫院的醫療糾紛數據統計也未有眼科超說明書用藥相關爭議[6]，眼科超說明書用藥存在合理性，見表1。

3 分析討論

3.1 相關法律法規及醫學倫理原則對臨床用藥要求

《藥品管理法》《抗菌藥物臨床使用管理辦法》《藥物臨床試驗質量管理規范》《處方管理辦法》以及2022年3月1日將施行的《醫師法》，都對臨床用藥有明確要求。如要求醫師應當及時向患者具體說明醫療風險、替代醫療方案等情況，并取得其明確同意；要求醫師開展藥物、醫療器械臨床試驗和其他醫學臨床研究應當遵守醫學倫理規范；要求醫師應當使用依法批準或者備案的藥品、消毒藥劑、醫療器械；要求醫師應當堅持安全有效、經濟合理的用藥原則，遵循藥品臨床應用指導原則、臨床診療指南和藥品說明書等合理用藥。《醫師法》也明確在尚無有效或者更好治療手段等特殊情況下，醫師取得患者明確知情同意后，可以采用藥品說明書中未明確但具有循證醫學證據的藥品用法實施治療；這是第一部首次明確說明書外用藥的法律，既考驗和保護醫務人員的職業道德倫理，也維護患者應有的現實需求。

表1 眼科常見超說明書用藥分析

3.2 超說明書用藥的原因及倫理分析

3.2.1 超說明書用藥的原因

本組數據從分類看，第一，缺乏某些適宜的眼科制劑和品種。如眼部真菌感染眼外用藥少，臨床治療多采用伏立康唑[7]、氟康唑、兩性霉素B滴眼或前房注射[8]等；又如青光眼術后的抗增殖和抗瘢痕治療，使用注射用尿激酶、注射用絲裂霉素、氟脲嘧啶注射液等藥物；再如眼肌痙攣治療使用A型肉毒毒素[9]。第二，兒童等特殊人群的眼科用藥說明不完整，導致臨床實踐缺乏指導。徐姍姍等[10]的研究顯示，眼科常用的73種眼用制劑說明書中只有9種說明可以安全或在醫師指導下用于兒童，其他往往表述為“尚未建立安全性和有效性”“尚缺乏研究資料”“尚不明確”或未提及兒童用藥，或有年齡限制或兒童慎用。第三，眼球結構特殊性，前房內或玻璃體腔內用藥較全身用藥有效。如數據中用去甲萬古霉素、地塞米松、利多卡因、腎上腺素、曲安奈德注射液在前房內或玻璃體腔注射等。第四，新藥審批或藥品說明書更新滯后或脫節于臨床。細菌培養以及藥敏試驗因需要時間而通常滯后于臨床用藥,也有抗菌眼藥水或眼藥膏明確說明用于其敏感細菌所致感染，而對其他感染未提及；對臨床應用效果已證實的藥，其說明書的更新和調整需要較多的審批，如雷珠單抗玻璃體腔注射治療[11]等已有明確的循證藥學證據和指南，推薦的眼科用藥說明書上無此用法。第五，醫療機構管理欠缺及輿論誤導。醫療機構藥事管理缺陷、基層醫院品規限制、醫務人員認知也可導致超說明書用藥。臨床醫生對于不同眼科用藥的適應證、禁忌證、用法用量、規格、藥物作用機理等缺乏認識，藥師未能掌握眼科藥物的規范使用及審查處方不嚴，部分患者受到廣告影響、商業利益驅使誤導超說明書用藥[12]。

3.2.2 超說明書用藥的倫理風險

《醫師法》明確說明，在尚無有效或者更好治療手段等特殊情況下，醫師取得患者明確知情同意后，可以采用藥品說明書中未明確但具有循證醫學證據的藥品用法實施治療。此為規避超說明書用藥的倫理風險提供了法律依據。

首先，醫師取得患者明確知情同意后，可以使用新的方法和藥物。在涉及人類受試者的醫學研究倫理原則中，提出有效的干預措施不存在或已知的干預措施無效，醫師意見得到患者的知情同意后，可以使用尚未被證明有效的干預措施。當然有幾個前提：一是有效的干預措施不存在或已知的干預措施無效；二是得到患者的知情同意；三是有依據判斷使用新的方法或干預措施有希望挽救生命、重獲健康或減少痛苦。超說明書用藥要有利于維護醫患雙方的合法權益，如滿足有效措施用盡、知情同意、患者受益，也是符合倫理要求的。

其次，明確用藥的合理性。《醫師法》規定，在尚無有效或者更好治療手段等特殊情況下，有循證醫學證據的藥品用法可實施治療。因此，臨床超說明書用藥必須基于充分的循證基礎，如權威或循證醫學證據支持的文獻、專家共識、國內外指南、抗菌藥物臨床應用指導原則、臨床路徑以及人民衛生出版社教科書等；同時，經過專家討論、醫療機構審批通過后，方認可超說明書用藥的合理性。如阿托品滴眼液不同濃度并發癥不同，效果也不一樣，其合理性就要辯證看待[13]。其實，國內多家藥學會、中國藥學會科技開發中心、北京協和醫院等出具了《超藥品說明書用藥目錄》[14]《藥品未注冊用藥專家共識》《醫療機構超藥品說明書管理專家共識》，都為規范臨床超說明書用藥、規范臨床用藥行為，提供了學術支持。

4 眼科超說明書用藥的醫學倫理建議

4.1 提高倫理認知，規避眼科超說明書用藥風險

首先，提高對眼科超說明書用藥的認知。超說明書用藥不僅是涉及患者、臨床醫師和醫療機構的醫學問題認知，更是一種社會問題認知[15]。落實有效措施用盡、患者知情同意的超說明書用藥倫理要求，與醫師對其超說明書用藥認知有著直接的關系；醫療機構認知上，應加強對醫師的合理用藥教育和對超說明書用藥管理，規避因利益驅使、專業技術能力及管理缺陷導致的眼科超說明書用藥行為，使超說明書用藥科學、合理、規范地發展，履行醫療機構合理用藥的社會責任；避免超說明書用藥引發藥源性損害的社會矛盾風險[16]。

4.2 把握知情同意，充分體現患者自主選擇

醫療行為既體現醫務人員的職業道德素質，也反映對患者應有的尊重、有利、不傷害、公正的倫理保護。醫學研究倫理也認為有效的干預措施不存在或已知的干預措施無效，才可以使用尚未被臨床試驗證明有效的診療行為；《醫師法》更是明確表示醫師取得患者明確知情同意后，可以采用藥品說明書中未明確但具有循證醫學證據的藥品用法實施治療。落實眼科超說明書用藥知情同意告知，也就是落實法律規范和倫理法則，因此超說明書用藥需落實知情同意告知[17]、正確引導患者的決定[18]、尊重患者的自主選擇[19]，充分體現倫理不傷害法則。

4.3 關注診療用藥風險，強化醫療機構臨床用藥管理

《藥品管理法》第七十二條規定，醫療機構應當堅持安全有效、經濟合理的用藥原則，遵循藥品臨床應用指導原則、臨床診療指南和藥品說明書等合理用藥，對醫師處方、用藥醫囑的適宜性進行審核。對患者無依據的治療及用藥是有風險的，對此引發的不利后果醫療機構及其人員將承擔責任。因此，醫師因臨床需要開具超說明書用藥時，應有權威性數據證據；同時，按照所在機構管理規定填寫超說明書用藥申請、在藥事管理委員會臨床藥師討論認可、準許后到相關管理部門備案，臨床上開具處方或醫囑前落實患者知情同意[20]，方可防范可能出現的醫療糾紛和用藥風險。如青光眼術后超說明書用藥的抗增殖結膜下用藥導致淺前房[21]或結膜壞死風險、玻璃體腔內注射曲安奈德治療黃斑水腫可引起眼壓升高風險[22]在眼科臨床都是常見的。超說明書用藥應該尊重治療和用藥有利原則，否則嚴重的并發癥將引來醫療糾紛風險。當然，公正、實事求是面對醫患糾紛也是對醫患有利的倫理選擇。

4.4 規范醫療服務與行為，促進醫療行業健康發展

《醫師法》明確規定，醫療機構應當建立管理制度，對醫師處方、用藥醫囑的適宜性進行審核，嚴格規范醫師用藥行為。超說明書用藥源于循證醫學、專家共識、文獻，并沒有規范的藥物臨床試驗，不同的群體可能有不同的風險,具有獲益或受損的不確定性。患方希望就此治愈疾病、健康生活,也害怕不良事件所帶來的生命安全威脅；醫方希望得到患者和同行的一致認可，也可能需要面對醫療糾紛和道德的雙重打擊。因此，規范醫療服務與行為很重要。醫療機構層面的藥事管理委員會要及時收集各種可參考的專家共識或相關專著等循證醫學證據，保證超說明書用藥的合理性，要對本機構內超說明書用藥采取審批準入、規范患者簽署知情同意后的臨床使用、對可能出現的不良反應定期評估、對醫生告知患者可能出現的風險防控、對超說明書用藥存在的必要性和合理性定期評價；從國家社會層面講，特別對于臨床試驗較難、人群特殊的具有共性的超說明書用藥應建議國家藥品監督管理部門或相關企業開展臨床試驗及時更新說明書內容。

5 結語

總之,超說明書用藥沒有絕對的對錯,應該正確認識。眼科超說明書用藥更是有其存在的必要性和合理性。現行法制下，除規范進行藥物臨床試驗外[23]，醫患雙方都承擔超說明書用藥的風險，超說明書用藥的科學性和合法性沒有法律直接依據[24]。國內外專家對超說明書用藥的研究撰文眾多、領域廣闊,涉及政策法規、臨床應用與試驗[1]，但都抵不上藥品說明書的安全性、有效性。因此，要積極推動立法和相關制度建設，既促進用藥的創新發展，也保障超說明書用藥合理、合法[25]；在法律法規范圍內積極完善醫療機構超說明書用藥管理制度,規范臨床超說明書用藥行為,規避醫患用藥風險；履行醫患知情倫理責任，做到依法辦事、合法維權，共同維系醫患和諧發展。