水楊酮烯胺化合物的無催化劑合成

劉仁明, 黃 雄,2, 劉雄利, 張 敏, 彭禮軍*

(1. 貴州大學 西南藥食兩用資源開發利用技術國家地方聯合工程研究中心，貴州 貴陽 550025； 2. 永康市第二中學，浙江 金華 321300)

烯胺酮是合成各種雜環化合物的重要原料[1-2],特別是水楊酮烯胺化合物不但可以作為合成黃酮的重要中間體[3-12]，還能作為C—N 或C—S 烏爾曼偶聯反應的優秀配體[13-15]。目前，合成水楊酮烯胺化合物的方法主要是通過鄰羥基苯乙酮(水楊酮)和N,N-二烷基甲酰胺二甲縮醛發生縮合反應得到[16-20]。取代的N,N-二烷基甲酰胺二甲縮醛不容易制備，該方法存在底物普適性不強等缺點。因此，發展新的方法合成多樣性的水楊酮烯胺化合物，可以為天然產物的全合成提供豐富的合成子或者作為催化劑配體，對有機化學和藥物化學研究有重要價值。

本文以色酮-3-甲酸1與二級胺2，在無催化劑條件下，在二氯甲烷中于室溫下發生Michael加成/脫羧/開環反應，合成了15個水楊酮烯胺化合物(3a～3o， Scheme 1)，產率72%～92%,其結構經1H NMR,13C NMR和HR-MS(ESI-TOF)表征，進一步通過單晶確定化合物3o的結構。

Scheme 1

Scheme 2

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

WRS-1B型數字熔點儀；Bruker-400 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內標); MicroTMQ-TOF型高分辨質譜儀。

所用試劑均為分析純。

1.2 3a～3o的合成(以3a為例)

在反應管中依次加入色酮-3-甲酸1a57.0 mg(0.30 mmol)， 二乙胺2a36.5 mg(0.50 mmol) 和二氯甲烷2.0 mL，于室溫攪拌反應24 h(TLC檢測)。直接上樣經硅膠柱層析[洗脫劑：V(石油醚)/V(乙酸乙酯)=5/1]純化得化合物3a59.1 mg。

用類似的方法合成3b～3o。

3a: 淡黃色油狀液體,產率 90%;1H NMRδ: 1.18(s, 6H), 3.28(s, 4H), 5.76(d,J=12.0 Hz, 1H), 6.72～6.76(m, 1H), 6.85(d,J=8.0 Hz, 1H), 7.25～7.28(m, 1H), 7.60～7.62(m, 1H), 7.82(d,J=12.4 Hz, 1H), 13.94(br s, 1H);13C NMRδ: 11.7, 14.8, 43.1, 51.0, 89.5, 118.0, 118.2, 120.4, 128.2, 133.9, 152.9, 162.9, 191.4; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C13H17NO2Na{[M+Na]+}242.1151, found 242.1152。

3b: 淡黃色固體,m.p.176.4～176.1 ℃，產率92%;1H NMRδ: 1.87(s, 2H), 1.96(s, 2H), 3.22(d,J=6.0 Hz, 2H), 3.49(d,J=6.4 Hz, 2H), 5.63～5.67(m, 1H), 6.71～6.75(m, 1H), 6.83～6.86(m, 1H), 7.24～7.28(m, 1H), 7.61(d,J=8.0 Hz, 1H), 7.97～8.01(m, 1H), 14.00(br s, 1H);13C NMRδ: 24.0, 24.1, 46.2, 51.7, 89.8, 116.9, 117.1, 119.4, 127.2, 132.8, 149.5, 161.9, 190.1; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C13H15NO2Na{[M+Na]+}240.0995, found 240.0992。

3c: 淡黃色固體,m.p.160.2～160.4 ℃，產率90%;1H NMRδ: 1.59(s, 6H), 3.31(s, 4H), 5.79(d,J=12.4 Hz, 1H), 6.70-6.74(m, 1H), 6.84(d,J=8.4 Hz, 1H), 7.23-7.27(m, 1H), 7.58～7.63(m, 1H), 7.76(d,J=12.0 Hz, 1H), 13.98(br s, 1H);13C NMRδ: 23.9, 24.9, 26.5, 46.5, 55.5, 88.9, 118.0, 118.1, 120.5, 128.2, 133.8, 153.5, 162.9, 191.7; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C14H17NO2Na{[M+Na]+}254.1151, found 254.1156。

3d: 淡黃色油狀液體，產率89%;1H NMRδ: 1.18(s, 6H), 2.24(s, 3H), 3.27(s, 4H), 5.73(d,J=12.4 Hz, 1H), 6.54～6.56(m, 1H), 6.66(s, 1H), 7.49(d,J=8.0 Hz, 1H), 7.80(d,J=12.4 Hz, 1H), 13.97(br s, 1H);13C NMRδ: 10.6, 13.7, 20.7, 41.9, 49.9, 88.4, 116.9, 117.3, 118.2, 127.0, 143.9, 151.6, 161.9, 190.2; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C14H19NO2Na{[M+Na]+}256.1308, found 256.1312。

3e: 淡黃色固體,m.p.149.5～150.3 ℃，產率85%;1H NMRδ: 1.16～1.21(m, 6H), 3.26-3.32(m, 4H), 5.66(d,J=12.0 Hz, 1H), 6.84～6.86(m, 1H), 7.02(s, 1H), 7.43(d,J=8.4 Hz, 1H), 7.82(d,J=12.0 Hz, 1H), 14.23(br s, 1H);13C NMRδ: 10.7, 13.7, 42.1, 50.0, 88.2, 118.3, 120.2, 126.5, 128.2, 152.2, 162.7, 189.5; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C13H16NO2BrNa{[M+Na]+}320.0257, found 320.0257。

3f: 淡黃色固體,m.p.156.6～157.3 ℃，產率92%;1H NMRδ: 1.17～1.21(m, 6H), 2.26(s, 3H), 3.26-3.34(m, 4H), 5.64(d,J=12.4 Hz, 1H), 6.72(s, 1H), 7.52(s, 1H), 7.81(d,J=12.4 Hz, 1H), 13.86(br s, 1H);13C NMRδ: 10.7, 13.7, 19.5, 42.1, 50.0, 88.1, 118.3, 119.2, 122.0, 126.8, 141.2, 152.1, 160.3, 188.9; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C14H18NO2ClNa{[M+Na]+}290.0918, found 290.0919。

3g: 淡黃色固體,m.p.157.1～158.0 ℃，產率75%;1H NMRδ: 1.88～1.93(m, 2H), 1.97～2.02(m, 2H), 2.23(s, 3H), 3.26-3.29(m, 2H), 3.51～3.54(m, 1H), 5.66(d,J=12.4 Hz, 1H), 6.77(d,J=8.0 Hz, 1H), 7.08-7.10(m, 1H), 7.40(s, 1H), 8.00(d,J=12.0 Hz, 1H), 13.71(br s, 1H);13C NMRδ: 19.6, 24.1, 46.2, 51.7, 89.9, 116.9, 119.0, 125.8, 127.1, 133.8, 149.3, 159.7, 190.2; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C14H17NO2Na{[M+Na]+}254.1151, found 254.1157。

3h: 淡黃色固體,m.p.168.4～168.3 ℃，產率83%;1H NMRδ: 1.86～1.90(m, 2H), 1.97～2.00(m, 2H), 2.24(s, 3H), 3.23(s, 2H), 3.50(s, 2H), 5.61～5.65(m, 1H), 6.55(d,J=7.6 Hz, 1H), 6.67(s, 1H), 7.50(d,J=8.0 Hz, 1H), 8.00(d,J=12.0 Hz, 1H), 13.96(br s, 1H);13C NMRδ: 21.7, 25.2, 47.1, 52.6, 90.8, 118.0, 1118.3, 119.2, 128.2, 145.0, 150.1, 163.0, 191.0; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C14H17NO2Na{[M+Na]+}254.1151, found 254.1154。

3i: 淡黃色固體,m.p.206.8～209.6 ℃，產率72%;1H NMRδ: 1.86～1.90(m, 2H), 1.97～1.99(m, 2H), 2.26(s, 3H), 3.24～3.26(m, 2H), 3.51(s, 2H), 5.52(d,J=12.0 Hz, 1H), 6.72(s, 1H), 7.53(s, 1H), 7.99(d,J=12.0 Hz, 1H), 13.87(br s, 1H);13C NMRδ: 19.4, 24.1, 24.2, 46.3, 51.8, 89.5, 118.3, 119.1, 122.1, 127.0, 141.2, 149.6, 160.4, 188.7; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C14H16NO2ClNa{[M+Na]+}288.0762, found 288.0762。

3j: 淡黃色固體,m.p.156.9～160.3 ℃，產率73%;1H NMRδ: 1.89～1.94(m, 2H), 1.98～2.03(m, 2H), 3.25～3.28(m, 2H), 3.53～3.56(m, 2H), 5.55(d,J=12.0 Hz, 1H), 6.79～6.82(m, 1H), 6.98～7.03(m, 1H), 7.26～7.29(m, 1H), 8.03(d,J=12.0 Hz, 1H), 13.65(br s, 1H);13C NMRδ: 24.1, 24.2, 46.3, 51.8, 89.6, 112.4(d,JCF=23.3 Hz), 118.0, 118.1, 119.1, 119.2, 119.9(d,JCF=23.4 Hz), 149.9, 153.8(d,JCF=234.1Hz), 157.9, 188.9; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C13H14NO2FNa{[M+Na]+}258.0901, found 258.0903。

3k: 淡黃色固體,m.p.149.1～149.6 ℃，產率81%;1H NMRδ: 1.16(s, 3H), 1.18(s, 3H), 1.87～1.91(m, 2H), 1.98～2.01(m, 2H), 2.76～2.83(m, 1H), 3.28(s, 2H), 3.52(s, 2H), 5.67(d,J=12.4 Hz, 1H), 6.80(d,J=8.4 Hz, 1H), 7.16-7.19(m, 1H), 7.41(s, 1H), 8.00(d,J=12.0 Hz, 1H), 13.76(br s, 1H);13C NMRδ: 23.2, 24.1, 24.2, 32.5, 46.2, 51.7, 89.8, 117.0, 118.9, 124.7, 131.0, 137.1, 149.4, 160.0, 190.3; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C16H21NO2Na{[M+Na]+}282.1465, found 282.1467。

3l: 淡黃色固體,m.p.176.1～176.5 ℃，產率91%;1H NMRδ: 1.88～1.92(m, 2H), 1.97～2.02(m, 2H), 3.25～3.29(m, 2H), 3.52～3.55(m, 2H), 5.55(d,J=12.0 Hz, 1H), 6.75(d,J=9.2 Hz, 1H), 7.32～7.35(m, 1H), 7.69(s, 1H), 8.02(d,J=12.0 Hz, 1H), 14.0(br s, 1H);13C NMRδ: 24.0, 24.1, 46.4, 51.9, 89.5, 108.5, 119.1, 120.8, 129.5, 135.3, 150.0, 160.9, 188.5; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C13H14NO2BrNa{[M+Na]+}318.0100, found 318.0008。

3m: 淡黃色固體,m.p.164.3～164.7 ℃，產率78%;1H NMRδ: 1.86～1.90(m, 2H), 1.96～1.99(m, 2H), 3.19～3.22(m, 2H), 3.47～3.51(m, 2H), 5.53(d,J=12.0 Hz, 1H), 6.82～6.85(m, 1H), 7.00(s, 1H), 7.42(d,J=8.8 Hz, 1H), 7.97(d,J=12.0 Hz, 1H), 14.32(br s, 1H);13C NMRδ: 24.0, 24.1, 46.3, 51.8, 89.5, 118.2, 120.2, 126.4, 128.3, 149.8, 162.7, 189.1; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C13H14NO2BrNa{[M+Na]+}318.0100, found 318.0103。

3n: 淡黃色固體,m.p.236.1～236.8 ℃，產率83%;1H NMRδ: 1.61(s, 6H), 2.24(s, 3H), 3.34(s, 4H), 5.67(d,J=12.4 Hz, 1H), 6.71(s, 1H), 7.51(s, 1H), 7.75(d,J=12.0 Hz, 1H), 13.86(br s, 1H);13C NMRδ: 19.4, 22.9, 24.0, 25.5, 45.6, 54.5, 87.6, 118.4, 119.1, 122.1, 126.8, 141.2, 152.6, 160.3, 189.2; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C15H18NO2ClNa{[M+Na]+}302.0918, found 302.0925。

3o: 淡黃色固體,m.p.174.9～175.3 ℃，產率75%;1H NMRδ: 1.62(s, 6H), 3.31～3.36(m, 4H), 5.70(d,J=12.0 Hz, 1H), 6.83～6.85(m, 1H), 7.02(s, 1H), 7.42(d,J=8.8 Hz, 1H), 7.78(d,J=12.0 Hz, 1H), 14.24(br s, 1H);13C NMRδ: 22.6, 23.7, 25.2, 45.3, 54.3, 87.3, 118.0, 119.9, 126.2, 127.8, 152.4, 162.3, 189.4; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C14H16NO2BrNa{[M+Na]+}332.0257, found 332.0251。

2 結果與討論

2. 1 合成

對底物通過擴展，該反應活性較高，TLC檢測1 d基本能反應完全,目標化合物3產率為72%～92%。不管是吸電子取代或者給電子取代的色酮-3-甲酸1都能得到很好的產率。并且各種脂肪族的二級胺2也能很好的參與反應，但是采用二級芳胺該反應不能進行。分析核磁譜圖可知，該反應產物主要是反式異構體，不存在順式異構體產物。可能因為反式異構體更穩定。

2.2 化合物3o的單晶制備

在無水乙醇溶劑中對化合物3o進行了單晶培養，分析確證了白色晶體3o(CCDC: 2112054)的結構。圖1為化合物3o的單晶結構圖。由圖1可知，化合物3o屬triclinic晶系，P-1空間群，晶胞參數a=7.9824(13)?，b=8.4444(13)?，c=10.6199(15)?，α=74.163(13)°，β=68.218(14)°，γ=81.392(13)°。

圖1 化合物3o的單晶結構

2.3 反應機理

根據實驗結果，推測該反應機理如Scheme 2所示：色酮-3-甲酸1與二級胺2首先發生Michael加成反應得到中間體A；中間體A不穩定繼續發生脫羧反應得到中間體B；最后中間體B發生開環反應產生目標產物水楊酮烯胺化合物3。

合成了15個水楊酮烯胺化合物3a～3o，產率72%～92%。該方法不需要任何催化劑，利用色酮-3-甲酸的高活性和二級胺的親核性發生Michael加成反應，生成的中間體不穩定，發生開環反應產生目標產物水楊酮烯胺化合物，可以為天然產物的全合成提供多樣性的合成子或者作為催化劑配體。