手性磷酸硼催化的α-亞氨基酸酯的不對稱還原

孫卓鑫, 司鑫鑫, 曹 陽,

(1. 天津大學 藥物科學與技術學院, 天津 300072; 2. 江蘇海洋大學 江蘇省海洋藥物篩選重點實驗室,江蘇 連云港 222005)

光學活性的α-氨基酸衍生物具有重要的生物活性和藥理作用[1-5],是許多藥物分子和天然產物結構的結構母核(Chart 1)。α-氨基酸衍生物的不對稱合成方法一直是化學界研究熱點之一,包括α-亞胺酯的不對稱氫化[6]、α-亞胺酯不對稱炔基化[7-8]、Mannich反應[9]以及α-酮酸及其派生物的不對稱還原胺化[10]等,其中,α-亞胺酯的不對稱氫化是合成氨基酸的一條重要途徑,因為底物可由不同取代基的酮衍生物經過簡單轉化制得。

Chart 1

α-亞胺酯不對稱轉移氫化反應多由過渡金屬催化實現,如Ru、 Ir等[11-13]。相比之下,有機小分子催化劑具有反應條件溫和、環境友好、易于回收利用等特點,符合綠色化學的要求。常見有機催化劑有手性胺催化劑,硫脲類催化劑,手性磷酸催化劑等,其中手性磷酸催化劑的催化效果十分突出[14-15]。在手性磷酸催化的轉移氫化反應中,通常以Hantzsch酯以及苯并噻唑啉作為供氫體,實現對亞胺類衍生物的不對稱反應[16-19]。2011年,Antilla等首次通過兒茶酚硼烷和手性磷酸的催化還原體系,實現了碳氧雙鍵的還原[20]。隨后,在相同體系下,宋秋玲等實現了C2-芳基取代吲哚的不對稱還原[21];Enders等利用兒茶酚硼烷和手性磷酸的催化還原體系實現了α-亞氨基酯的不對稱還原反應[22],但與本反應相比,反應條件繁瑣,需要降溫至-55～-22 ℃,且產物的產率和對映選擇性都不高。

本文利用手性磷酸和頻哪醇硼烷結合原位生成的手性磷酸硼為催化劑,高效的實現了α-亞氨基酸酯的不對稱還原反應,以優異的收率和對映選擇性得到了手性α-氨基酸衍生物(Scheme 1)。通過對反應條件的優化,確定了催化劑、反應溫度、反應時間、溶劑等參數,并進一步研究了反應的底物適用范圍和機理。

Scheme 1

Scheme 2

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

RY-1G型熔點儀;Bruker AVANCE Ⅲ HD NanoBAY 400/600 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑,TMS為內標);Agilent 1260型高效液相色譜儀。

苯甲酰甲酸甲酯(質量分數98%)、對氨基苯甲醚(質量分數98%),天津希恩思生化科技有限公司;對甲苯磺酸(無水,質量分數98%),南京盛必誠化工科技有限公司;4-氟苯胺(質量分數99%)、對氨基二甲苯胺(質量分數97%),上海邁瑞爾化學技術有限公司;頻哪醇硼烷(質量分數97%),上海畢得醫藥科技股份有限公司;其余所用試劑均為分析純。

1.2 合成

(1)α-亞胺酯(3a～3f)的合成通法

在干燥的圓底燒瓶中分別加入化合物2a～2f32 mmol、甲苯46 mL和對甲苯磺酸258 mg(1.5 mmol),而后向該溶液中添加苯甲酰甲酸甲酯1, 5.1 g(31 mmol)。然后將溶液加熱至回流,在N2(Dean-Stark條件)下共沸去除水20 h。冷卻、濃縮混合物,并用10%乙酸乙酯/正己烷通過SiO2進行純化,所得固體由正己烷重結晶得到化合物3a～3f。

(Z)-2-(4-甲氧基苯基)亞氨基-2-苯乙酸甲酯(3a)： 黃色結晶固體,產率82%,Z/E異構體為12/1, m.p.92～93 ℃;主要異構體1H NMR(600 MHz, CDCl3)δ：7.86(q,J=1.8 Hz, 2H), 7.50(s, 1H), 7.44(s, 2H), 6.98～6.94(m, 2H), 6.90～6.86(m, 2H), 3.81(s, 3H), 3.69(s, 3H);13C NMR(150 MHz, CDCl3)δ： 166.1, 159.1, 157.4, 143.2, 134.2, 131.5, 128.7, 127.8, 121.2, 114.2, 55.4, 51.9;HR-MS(ESI)m/z: calcd for C16H16NO3{M+H]+}270.1132, found 270.1125。

(Z)-2-(4-氟基苯基)亞氨基-2-苯乙酸甲酯(3b)： 淡黃色結晶固體,產率88%,Z/E異構體為14/1, m.p.64～65 ℃;主要異構體1H NMR(600 MHz, CDCl3)δ： 7.88～7.82(m, 2H), 7.51(s, 1H), 7.46(d,J=7.2 Hz, 2H), 7.06～7.01(m, 2H), 6.96～6.91(m, 2H), 3.67(s, 3H);13C NMR(150 MHz, CDCl3)δ： 165.4, 161.2, 160.4(d,J=1.3 Hz) 159.6, 146.1(d,J=2.8 Hz), 133.7, 131.9, 128.8, 128.0, 121.1(d,J=8.1 Hz), 115.7(d,J=22.6 Hz), 52.0; HR-MS(ESI)m/z: calcd for C15H12FNNaO2{M+Na]+}280.0746, found 280.0744。

(Z)-2-(4-二甲氨基苯基亞氨基)-2-苯乙酸甲酯(3c)： 橙色結晶固體,產率75%,Z/E異構體為7/1, m.p.66～68 ℃;主要異構體1H NMR(600 MHz, CDCl3)δ： 7.77(dt,J=6.7 Hz, 1.5 Hz, 2H), 7.44～7.34(m, 3H), 6.98～6.90(m, 2H), 6.67～6.60(m, 2H), 3.67(s, 3H), 2.89(s, 6H);13C NMR(150 MHz, CDCl3)δ： 165.9, 155.7, 147.8, 138.3, 133.7, 130.0, 127.6, 126.6, 120.7, 111.7, 50.9, 39.7; HR-MS(ESI)m/z: calcd for C17H19N2O2{M+H]+}283.1448, found 283.1441。

(Z)-2-((4-氯苯基)亞氨基)-2-苯乙酸甲酯 (3d)： 黃色結晶固體,產率92%,Z/E異構體為17/1, m.p.43～44 ℃;主要異構體1H NMR(600 MHz, CDCl3)δ：7.77(d,J=7.5 Hz, 2H), 7.44(t,J=7.3 Hz, 1H), 7.38(t,J=7.6 Hz, 2H), 7.22(d,J=8.5 Hz, 2H), 6.82(d,J=8.5 Hz, 2H), 3.59(s, 3H);13C NMR(150 MHz, CDCl3)δ： 164.1, 159.5, 147.5, 132.6, 131.0, 129.4, 128.0, 127.7, 127.0, 119.9, 51.0; HR-MS(ESI)m/z: calcd for C15H13NO2Cl{;M+H]+}274.0627, found 274.0621。

(Z)-2-((4-溴苯基)亞氨基)-2-苯乙酸甲酯(3e)： 黃色結晶固體,產率94%,Z/E異構體為17/1, m.p.50～52 ℃;主要異構體1H NMR(600 MHz, CDCl3)δ： 7.77(d,J=6.5 Hz, 2H), 7.51～7.29(m, 5H), 6.76(d,J=7.2 Hz, 2H), 3.58(s, 3H);13C NMR(150MHz, CDCl3)δ： 164.0, 159.4, 148.0, 132.5, 131.0, 130.9, 127.8, 127.0, 120.3, 117.1, 51.0; HR-MS(ESI)m/z: calcd for C15H13NO2Br{M+H]+}318.0128, found 318.0124。

(Z)-2-((4-(叔丁基)苯基)亞氨基)-2-苯乙酸酯(3f): 黃色結晶固體,產率88%,Z/E異構體為17/1, m.p.67～69 ℃;主要異構體1H NMR(600 MHz, CDCl3)δ： 7.86(dd,J=8.3 Hz, 1.2 Hz, 2H), 7.53～7.48(m, 1H), 7.48～7.42(m, 2H), 7.37～7.32(m, 2H), 6.94～6.90(m, 2H), 3.65(s, 3H), 1.32(s, 9H);13C NMR(150 MHz, CDCl3)δ： 165.8, 159.4, 148.0, 147.3, 134.1, 131.6, 128.7, 127.9, 125.7, 119.3, 51.8, 34.4, 31.4; HR-MS(ESI)m/z: calcd for C19H22NO2{M+H]+}296.1602, found 296.1604。

(2)α-氨基酸酯(4a～4f)的合成通法

在10 mL 反應試管中加入3?分子篩5 mg,高真空下使用火焰進行干燥并冷卻至室溫,依次加入干燥的磁子,PA5(5 mol%)、干燥的甲苯0.5 mL和頻哪醇硼烷0.3 mmol, N2保護下于0 ℃磁力攪拌1 min,加入溶解于干燥甲苯0.5 mL中的化合物3a～3f0.1 mmol,繼續攪拌至反應結束。用薄層色譜法(正己烷/EtOAc=20/1)監測反應,粗產物通過硅膠柱層析純化得產物4a～4f。

2-((4-甲氧基苯基)氨基)-2-苯乙酸甲酯(4a)： 淡黃色固體,產率95%,對映選擇性96%, m.p. 107～108 ℃;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ： 7.51～7.45(m, 2H), 7.39～7.29(m, 3H), 6.72(d,J=8.9 Hz, 2H), 6.64(s, 2H), 5.03(s, 1H), 3.71(s, 6H);13C NMR(150 MHz, CDCl3)δ: 172.4, 152.7, 140.0, 137.7, 128.9, 128.3, 127.3, 115.0, 114.9, 61.9, 55.7, 52.7; HR-MS(ESI)m/z: calcd for C16H18NO3{M+H]+}272.1280, found 272.1281。

2-((4-氟基苯基)氨基)-2-苯乙酸甲酯(4b)： 黃色油狀液體,產率96%,對映選擇性84%;1H NMR(600 MHz, CDCl3)δ： 7.47(d,J=7.4 Hz, 2H), 7.36(t,J=7.3 Hz, 2H), 7.31(t,J=7.2 Hz, 1H), 6.83(d,J=8.6 Hz, 2H), 6.49(s, 2H), 5.01(s, 1H), 3.73(s, 3H);13C NMR(150 MHz, CDCl3)δ：172.2, 157.0, 155.4, 142.3, 137.4, 128.9, 128.4, 127.2, 115.8, 115.6, 114.4, 114.4, 61.4, 52.8; HR-MS(ESI)m/z: calcd for C15H14NO2FNa{M+Na]+}282.0906, found 282.0901。

2-((4-二甲氨基苯基)氨基)-2-苯乙酸甲酯(4c)： 黃色油狀液體,產率93%,對映選擇性83%;1H NMR(600 MHz, CDCl3)δ： 7.48(s, 2H), 7.41～7.26(m, 3H), 6.72(s, 2H), 6.55(s, 2H), 5.01(s, 1H), 3.72(s, 3H), 2.81(s, 6H);13C NMR(150 MHz, CDCl3)δ： 172.6, 153.0, 137.9, 137.2, 128.8, 128.2, 127.3, 121.8, 115.0, 61.8, 52.6, 42.3; HR-MS(ESI)m/z: calcd for C17H21N2O2{M+H]+}285.1592, found 285.1598。

2-((4-氯基苯基)氨基)-2-苯乙酸甲酯(4d)： 淡黃色固體,產率81%,對映選擇性87%, m.p. 77～78 ℃;1H NMR(600 MHz, CDCl3)δ： 7.46(d,J=7.3 Hz, 2H), 7.35(t,J=7.3 Hz, 2H), 7.31(t,J=7.2 Hz, 1H), 7.05(d,J=8.7 Hz, 2H), 6.47(d,J=8.7 Hz, 2H), 5.02(s, 1H), 3.73(s, 3H);13C NMR(150 MHz, CDCl3)δ： 172.0, 144.4, 137.1, 129.1, 129.0, 128.5, 127.2, 122.9, 114.6, 60.8, 52.9; HR-MS(EI)m/z: calcd for C15H15NO2Cl{M+H]+}276.0712, found 276.0715。

2-((4-溴基苯基)氨基)-2-苯乙酸甲酯(4e)： 淡黃色固體,產率88%,對映選擇性92%, m.p.119～121 ℃;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ： 7.49(d,J=6.9 Hz, 2H), 7.36～7.29(m, 3H), 7.17(d,J=8.8 Hz, 2H), 6.39(d,J=8.8 Hz, 2H), 5.02(s, 1H), 3.69(s, 3H);13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ：173.1, 145.1, 136.8, 131.8, 129.0, 128.2, 127.0, 114.3, 109.2, 60.1, 52.5; HR-MS(EI)m/z: calcd. for C15H15NO2Br{M+H]+}320.0203, found 320.0207。

2-((4-叔丁基苯基)氨基)-2-苯乙酸甲酯(4f)： 淡黃色固體,產率83%,對映選擇性78%, m.p.112～113 ℃;1H NMR(600 MHz, CDCl3)δ： 7.49(d,J=7.3 Hz, 2H), 7.42～7.28(m, 3H), 7.15(d,J=8.2 Hz, 2H), 6.54(d,J=8.0 Hz, 2H), 5.05(s, 1H), 3.71(s, 3H), 1.23(s, 9H);13C NMR(150 MHz, CDCl3)δ：172.3, 143.3, 141.3, 137.7, 130.1, 128.8, 128.3, 127.4, 126.0, 113.5, 61.4, 52.7, 33.9, 31.5; HR-MS(ESI)m/z: calcd for C19H24NO2{M+H]+}298.1805, found 298.1806。

2 結果與討論

2.1 手性磷酸催化劑和反應溶劑的篩選

催化劑催化化合物3a不對稱還原反應條件如表1所示。不同催化劑結構見Chart 2。

表1 催化劑和溶劑對收率和對映選擇性的影響

Chart 2

如表1所示,在No.1～5中,室溫條件下,以甲苯作為溶劑,用不同手性磷酸催化劑(PA1～PA5)催化反應進行。發現H8-BINOL骨架的手性磷酸催化劑比BINOL骨架的催化劑對此反應的催化效果好,其中,PA5的催化效果最好,產率及對映選擇性分別為93%和93%,初步猜測是由于9-菲取代的H8-BINOL骨架的手性磷酸與硼烷原位生成的手性磷酸硼催化劑,與底物結合形成的過渡態中間體的空間位阻最大,使硼烷進攻底物時只能從一面進攻,從而獲得高的立體選擇性,因此,選擇PA5作為此反應的催化劑。隨后,本文又對反應溶劑進行了篩選,發現以甲苯作為溶劑,催化效果最好,因此,選定甲苯作為反應溶劑。在No.14～16中,進一步探究催化劑用量對該反應的影響,產率和對映選擇性均有所下降。因此,確定催化劑用量為5%。

2.2 分子篩和溫度的影響

如表2所示,No.1～5中,在室溫條件下,加入3?分子篩,用量為5 mg時,反應收率和對映選擇性均稍有提高。No.6～7中,對反應溫度進行考察,降低溫度至0 ℃,反應的對映選擇性和收率分別提高至96%和95%,同時,反應時間增加;升高溫度至60 ℃,反應收率和對映選擇性大幅下降,初步判斷是由于高溫條件對亞胺的穩定性產生不利影響。因此,從經濟角度和反應結果兩方面考慮,選定反應溫度0 ℃, 3?分子篩5 mg作為反應條件。

表2 分子篩和溫度對收率和對映選擇性的影響

2.3 底物擴展

如Scheme1所示,使用PA5作為催化劑,頻哪醇硼烷作為還原劑,催化不同底物進行不對稱氫化反應。其中,(Z)-2-((4-溴苯基)亞氨基)-2-苯乙酸甲酯(3e)的催化效果最好,產率為88%,對映選擇性達到92%; (Z)-2-((4-(叔丁基)苯基)亞氨基)-2-苯乙酸酯(3f)催化效果稍差一些,產率為83%,對映選擇性為78%;其他底物的催化反應產物的產率和對映選擇性均高于80%。另外,更多的底物實用性范圍的考察還需要進一步的探索與研究。

2.4 催化劑重復使用性

對催化劑的重復使用性進行了考察。將反應完成后的手性磷酸硼催化劑萃取,硅膠柱層析,酸洗之后得到產物。通過鑒定發現,產物為手性磷酸,可以與頻哪醇硼烷結合再原位生成手性磷酸硼催化劑,進行催化反應。

2.5 反應機理

本文提出了一種可能的反應機理(Scheme 2)：首先,H8-BINOL衍生的手性磷酸和頻哪醇硼烷結合,生成一種手性磷酸硼催化劑,該催化劑是一類雙功能催化劑,在催化劑中,硼的中心為路易斯酸來活化酮亞胺,P=O部分作為路易斯堿來提高頻哪醇硼烷的親和性。同時,未反應的頻哪醇硼烷中的氫原子進攻已活化的亞胺,生成手性產物。

以9-菲取代的H8-BINOL骨架手性磷酸(PA5)為催化劑,在0 ℃、反應時間36 h、3?分子篩5 mg、甲苯作溶劑、催化劑用量5%(以底物的物質的量為基準)的條件下,實現了α-亞胺酯不對稱還原反應,以95%收率和96%對映選擇性得到了手性產物。該研究使用手性磷酸硼這一手性雙功能催化劑,高效的實現了α-亞胺酯的不對稱還原。反應條件溫和且底物、催化劑、硼烷以及溶劑在內的所有試劑都綠色經濟、易于制備。未來可在本文的基礎上,對底物范圍進行進一步研究和探索。