新型苯并[b]氮雜-查爾酮雜合物的設計、合成及抗腫瘤活性研究

楊 瑞, 鄧勝松, 喻明軍, 姚日生

(合肥工業大學 食品與生物工程學院,安徽 合肥 230000)

以天然產物的母體結構作為基本骨架進行結構修飾和優化是新藥或先導化合物的重要來源之一[1]。查爾酮是一類廣泛存在于甘草、明日葉等藥用植物中的多酚類黃酮物質[2],其母體結構是由α,β-不飽和酮連接兩個芳環而成[3](Chart 1),具有較大的柔性,能與多種受體結合,表現出廣泛的生物活性,如抗腫瘤[4]、抗氧化[5]、抗炎[6]等。此外,查爾酮還具有結構簡單、易于合成等優點[7]。然而,活性低和細胞選擇性差等缺點限制了其作為藥物應用[8-11]。近年來,研究發現用各種氮雜環結構取代查爾酮的芳環,能夠有效的提高查爾酮的抗腫瘤活性[12]。例如,Mirzaei[13]等用吲哚基取代查爾酮的芳環結構獲得了一系列吲哚查爾酮衍生物,其中化合物1(Chart 1)對癌細胞株A549具有很強的抑制活性(IC50=4.3 μg/mL)。Kim[14]等用吡啶取代查爾酮的芳環結構獲得了一系列吡啶查爾酮衍生物,其中化合物2(Chart 1)對癌細胞Huh7和293T具有很強的抑制活性(IC50分別為8.4 μmol·L-1和8.2 μmol·L-1)。Yin等[15]用哌嗪環取代查爾酮的芳環結構獲得了一系列哌嗪查爾酮衍生物,其中化合物3(Chart 1)對癌細胞株MCF-7、A549和B16-F10具有很強的抑制活性(IC50分別為0.32 μg/mL、 0.54 μg/mL和0.44 μg/mL)。但是,迄今為止仍未有查爾酮類衍生物進入臨床研究。

氮雜環結構因其環上的氮原子可以參與生物體中氫鍵的形成, 增加藥物與受體的親和力和選擇性,近年來常被用于新型藥物的研發[16-17]。其中,苯并氮雜(Chart 2)也就是俗稱的苯并氮雜七元環,它是由一個苯環和含氮的七元環稠合在一起形成的母體結構[18],如常見的苯并[b]氮雜,1,5-苯并二氮雜等。……