帕羅西汀聯(lián)合改良強制運動療法治療腦梗死上肢癱瘓臨床觀察

劉海朋 朱洪山 李樹強 夏 彬 朱 寧 吳 睿 薛孟周

鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院，河南鄭州 450003

隨著醫(yī)療技術(shù)的提高，腦梗死的病死率在逐漸下降，但腦梗死的致殘率仍居高不下。由于上肢動作精細(xì)且復(fù)雜，腦梗死后上肢功能的康復(fù)一般較下肢困難，55%～75%患者會遺留上肢功能障礙［1］，嚴(yán)重影響患者生活的自理能力。如何有效促進上肢運動功能的康復(fù)，成為臨床醫(yī)生面臨的重大挑戰(zhàn)。目前傳統(tǒng)康復(fù)技術(shù)對卒中后上肢運動功能的恢復(fù)效果不理想，難以達到預(yù)期目的。強制運動療法（constraint induced movement therapy，CIMT）是針對上肢功能障礙的一種新型康復(fù)技術(shù)，通過限制健肢的活動，強制增加患肢的活動，克服“習(xí)得性廢用”的發(fā)生，從而促進上肢功能的恢復(fù)［2］。CIMT 已逐漸應(yīng)用于臨床，而且已經(jīng)取得確切的療效［3-5］。但因其采用強制措施，且訓(xùn)練強度大，許多患者不愿接受。改良強制運動療法（modified CIMT，mCIMT）在CIMT 基礎(chǔ)上雖然有所改進，但患者的依從性仍舊提高不明顯，仍有高達40%的患者退出試驗［6］。較低的依從性限制了mCIMT在臨床的推廣和應(yīng)用，因此提高患者對于mCIMT的治療依從性顯得非常重要。

mCIMT 治療包含強迫、強制的特點，可能會加重腦梗死患者身體和心理負(fù)擔(dān)，帶來不同程度的應(yīng)激刺激。選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（selective serotonin reuptake inhibitor，SSRI）是一類臨床常用的抗抑郁藥物，不但能夠減少應(yīng)激刺激對身體的損害，而且有促進腦梗死后偏癱肢體功能的恢復(fù)的潛在作用［7］。本研究探討帕羅西汀能否提高mCIMT患者的治療依從性，能否幫助提高mCIMT的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2018-06—2019-12 在鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院神經(jīng)康復(fù)科住院治療的腦梗死患者，按照納入標(biāo)準(zhǔn)，選取60 例，對照組和試驗組各30 例。2 組患者年齡、病程、性別、肢體癱瘓側(cè)方面比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 2組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general data of the two groups

1.2 病例選擇 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)CT、MRI 確診為腦梗死，均為首發(fā)單側(cè)病例；（2）年齡45～70 歲；（3）發(fā)病時間3 周～3 個月；（4）患側(cè)上肢運動功能滿足mCIMT 的標(biāo)準(zhǔn)：①肩關(guān)節(jié)主被動屈伸、外展≥90°，肩關(guān)節(jié)內(nèi)外旋≥45°；②肘關(guān)節(jié)屈曲≥20°；③前臂旋前旋后≥45°；④腕關(guān)節(jié)活動≥20°；⑤拇指與其余任意兩指的掌指關(guān)節(jié)、指間關(guān)節(jié)活動≥10°；（5）能夠配合訓(xùn)練，簽署知情同意書。排除卒中后抑郁、失語、認(rèn)知障礙、偏盲等無法配合和完成mCIMT 的患者。

1.3 方法 常規(guī)康復(fù)療法包括運動再學(xué)習(xí)技術(shù)、Bobath 療法等神經(jīng)促通技術(shù)、神經(jīng)電刺激治療、針灸治療、日常生活能力訓(xùn)練等。mCIMT的具體方法：健肢佩戴連指手套，限制其活動。強制患肢進行塑形訓(xùn)練，包括搭積木、穿孔、撿珠子、擰螺絲、取水杯、下棋、寫字等動作。依據(jù)運動功能缺損的評價結(jié)果，每名患者選擇3～4 個塑形動作開展訓(xùn)練。訓(xùn)練前后各進行5 min的放松、牽拉練習(xí)，訓(xùn)練過程中適當(dāng)給予患者肯定和鼓勵。塑形訓(xùn)練60 min/次，2次/d，5 d/周，共持續(xù)6周。每日在強化塑形訓(xùn)練之余，仍要求健肢佩戴6 h的連指手套，并進行其他日常生活訓(xùn)練，如進食、梳妝、洗漱、如廁、穿衣、撥打電話等。在常規(guī)康復(fù)療法的基礎(chǔ)上，對照組給予mCIMT，試驗組給予帕羅西汀（20 mg/d）+mCIMT，口服藥物同樣持續(xù)6周。

1.4 療效評定 治療依從性評價主要依據(jù)患者的退組情況。治療開始前對每名患者進行相關(guān)的宣教：在告知mCIMT有效性的基礎(chǔ)上，講解mCIMT 的具體方法以及需要面對的困難。宣教并簽署知情同意書后患者才能入組。治療過程中如果患者出現(xiàn)不愿配合mCIMT，經(jīng)過勸說無效，且最終簽字確認(rèn)退出mCIMT的治療，可以被認(rèn)定為退組。在6周治療結(jié)束后，統(tǒng)計2 組退組病例數(shù)，然后進行對比。

療效評價：（1）Fugl-Meyer 運動功能量表（Fugl-Meyer assessment，F(xiàn)MA）評定上肢運動功能，滿分66分，上肢運動功能愈強，則評分愈高；（2）Barthel指數(shù)（Barthel index，BI）評定日常生活活動能力（activities of daily living，ADL），滿分100分，評分愈高，則生活能力愈強。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS 17.0 軟件進行統(tǒng)計分析，計數(shù)資料以率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較用t 檢驗。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

對照組先后有33%（10/30）的患者不愿接受其治療，并選擇退出；試驗組有10%（3/30）退出。2組退組率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=4.812，P=0.028），見圖1。

圖1 2組患者退組率比較Figure 1 Comparison of withdrawal rates of patients in the two groups

治療前對照組FMA 評分（37.10±5.89）與試驗組比較無顯著差異（t=0.876，P=0.385）。治療后與治療前對比，F(xiàn)MA 評分在對照組（t=4.138，P=0.000）和實驗組（t=9.431，P=0.000）均顯著升高。治療后實驗組FMA 評分（53.59±8.40）明顯高于對照組（44.90±7.40），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=3.688，P=0.001），見圖2。

圖2 2組患者治療前后FMA評分比較Figure 2 Comparison of FMA scores before and after treatment in the two groups

治療前對照組BI 評分［（32.17±3.15）分］與試驗組［（33.17±3.26）分］比較無顯著差異（t=1.208，P=0.232）。治療后與治療前對比，BI評分在對照組（t=16.782，P=0.000）和實驗組（t=25.453，P=0.000）均顯著升高。治療后實驗組BI 評分（63.44±5.35）明顯高于對照組（52.75±4.84），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=7.048，P=0.000），見圖3。

圖3 2組患者治療前后BI評分比較Figure 3 Comparison of BI scores before and after treatment in the two groups

3 討論

日常的生活和工作對上肢的功能活動依賴程度高。腦梗死后上肢癱瘓發(fā)病率高，恢復(fù)較慢且難度大，嚴(yán)重影響腦梗死患者日常生活能力，造成生活難以自理，但常規(guī)康復(fù)措施難以取得滿意的治療效果［8］。目前腦梗死上肢癱瘓仍舊缺乏有效的治療手段。

CIMT是近年興起的上肢功能障礙康復(fù)的新技術(shù)，其有效性已經(jīng)得到廣泛的證實和認(rèn)可［9-10］。CIMT 主要以大腦可塑性和腦功能重組理論為基礎(chǔ)，強迫腦梗死患者重復(fù)使用患肢，從而改變中樞神經(jīng)系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)與功能。動物實驗證實，CIMT 能夠調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)炎癥應(yīng)答［11］，促進側(cè)支循環(huán)開放、血管和神經(jīng)再生，增加腦灌注，提升突觸的傳遞和改變運動皮層的突觸可塑性［12-16］。同樣，臨床研究也顯示，CIMT 可以增大患側(cè)半球皮層代表區(qū)的面積，激活受損皮層及附近的腦組織，增加局部運動皮層的腦灌注［17-19］。雖然動物實驗和臨床試驗已經(jīng)為CIMT 的有效性提供了充足的證據(jù)，但該療法仍舊存在較多的缺陷，其中最大的缺陷就是治療依從性較低，許多患者不愿接受CIMT。

CIMT過度限制健側(cè)肢體，限制時間長，鍛煉強度大，不但康復(fù)治療師工作負(fù)擔(dān)大，占用大量醫(yī)院康復(fù)資源［20-21］，而且導(dǎo)致患者依從性低，積極性下降［22］。調(diào)查顯示高達68%的腦梗死患者對CIMT 產(chǎn)生抵觸［23］，而且CIMT 需穿戴夾板或吊帶固定裝置，僅強調(diào)患肢的單獨使用，忽略了健側(cè)肢體的協(xié)調(diào)配合，還容易引發(fā)跌倒等安全隱患。

研究者針對CIMT 存在的缺陷，不斷進行了完善和改進［24］。mCIMT 僅使用連指手套進行束縛，適當(dāng)減少健肢束縛的時間，更加強調(diào)肢體的協(xié)調(diào)配合，將功能訓(xùn)練與日常生活相聯(lián)系，更加突出患者的主動性和實際應(yīng)用［25］。相比傳統(tǒng)CIMT，雖然mCIMT 部分減少了患者不適感，但其治療依從性仍未得到顯著的提高。在多中心的mCIMT 研究中，許多腦梗死患者仍不愿接受mCIMT，雖經(jīng)勸導(dǎo)，最終仍有高達40%的患者退出試驗［6］。因此，雖然mCIMT作為一種康復(fù)新技術(shù)，臨床有效性已經(jīng)被廣泛的認(rèn)可，部分解決了上肢康復(fù)的難題，但其較低的治療依從性仍舊限制了其在臨床的推廣和應(yīng)用。因此，提高mCIMT 的治療依從性就顯得非常重要。

慢性不可預(yù)測溫和應(yīng)激刺激（chronic unpredictable mild stress，CUMS）是制作抑郁動物模型的主要方法，其中束縛刺激是CUMS應(yīng)激方法的重要組成部分［26］。同樣，慢性應(yīng)激刺激同樣也是導(dǎo)致人類抑郁癥的主要原因。mCIMT 束縛限制健肢活動，強迫患肢高強度鍛煉，容易增加患者緊張和不適感，可能會給患者帶來不同程度的慢性應(yīng)激刺激［22］，這也是許多患者不愿接受該治療的主要原因。腦梗死患者多是中老年人，大多難以承受卒中給身心帶來的嚴(yán)重打擊和創(chuàng)傷，卒中后抑郁具有較高的發(fā)病率［27］。在這種狀態(tài)下，強迫患者接受mCIMT，將可能增加卒中后抑郁的患病風(fēng)險，進而影響mCIMT康復(fù)治療效果。

如果在腦梗死患者開展mCIMT的同時給予預(yù)防性抗抑郁治療，能否減少此類應(yīng)激刺激，是否增加患者的治療依從性？與前期研究結(jié)果相似［6］，本試驗發(fā)現(xiàn)，對照組有高達33%的患者不愿接受mCIMT 并選擇退出，但是口服帕羅西汀的試驗組退出數(shù)量明顯降低，退組率僅有10%。提示常規(guī)使用帕羅西汀能夠提升腦梗死患者對于mCIMT的耐受性和治療依從性，從而有助于更多的患者接受mCIMT，并從中受益。

動物實驗顯示SSRI 藥物具有抗炎性因子、保護線粒體、抗氧化應(yīng)激的作用，同時還具有保護神經(jīng)、增加神經(jīng)營養(yǎng)因子、增加血管內(nèi)皮生長因子、促進血管新生和神經(jīng)再生的作用［28］。臨床薈萃分析也顯示，SSRI 能促進腦梗死后偏癱肢體功能的恢復(fù)［7，29］。本試驗中2組治療后評分均較治療前有明顯提升，且試驗組治療后的FMA上肢運動功能評分和BI日常生活活動能力評分均顯著高于對照組，提示帕羅西汀能夠進一步提高mCIMT 的臨床療效。本試驗在篩選研究對象時，排除了卒中后抑郁患者，因此帕羅西汀的這種療效可能獨立于其抗抑郁作用。

雖然本次研究結(jié)果仍有待于進一步的臨床驗證［30］，其作用效果的持續(xù)時間需要進一步回訪確證，但結(jié)合前期的研究結(jié)果，鑒于帕羅西汀較高的耐受性和安全性，推薦在接受mCIMT 腦梗死患者中常規(guī)使用帕羅西汀，將有助于提高mCIMT 的治療依從性，而且增加其臨床療效，使更多的腦梗死患者獲得更大的收益，幫助解決卒中后上肢癱瘓康復(fù)的難題。