腦白質高信號與帕金森病患者運動癥狀腦萎縮及認知功能的關系

李陽陽 劉欣欣 王曉雪

河南大學第一附屬醫院，河南開封 475000

帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是一種常見老年神經系統退行性疾病，主要病理改變為中腦黑質多巴胺（dopamine，DA）能神經元的變性死亡。流行病學顯示，65 歲以上人群中，每10 萬人中有1 700 例PD 患者［1］。PD患者主要臨床表現為靜止性震顫、肌強直、運動遲緩、姿勢步態障礙等運動癥狀，嚴重影響患者日常生活［2］。腦小血管病（cerebral small vessel disease，CSVD）是以腦內小靜脈、小動脈、微靜脈、微動脈、毛細血管等小血管受累為主要病理改變，以腦萎縮、微出血、血管周圍間隙、腔隙、腦白質高信號（white matter hyperintensity，WMH）為主要影像特征，以認知功能障礙、運動功能障礙、自主神經功能障礙以及情緒異常為主要表現的一組臨床綜合征，與PD 臨床表現極為相似，且其發病亦與年齡有關［3-4］。CSVD會引發老年人尿失禁、情緒障礙、認知功能障礙、運動功能障礙等，因此，理論上而言，合并CSVD 會加重PD 患者運動癥狀、認知功能障礙程度。

老年人腦部磁共振中經常可發現WMH存在。WMH 又稱腦白質疏松（leukoaraiosis，LA）或腦白質損傷（white matter damage，WMD），其潛在病理主要是因CSVD 導致慢性缺血而引發軸突喪失及脫髓鞘改變［5-6］。隨著影像學技術不斷發展，WMH 越來越受人們重視，關于WMH與各種疾病相關性報道日益增多。但中國較少報道WMH 與PD 患者運動癥狀、認知功能的關系。近年來研究顯示，血-腦屏障破壞可能為神經退行性疾病潛在發病機制，提示血-腦屏障破壞與神經血管單元功能異常可能為PD、CSVD共同發病機制［7］。研究表明，WMH 可能加重PD 患者認知功能障礙，此外，腦萎縮雖為衰老有關影響標志之一，DNA 也與PD 患者認知功能障礙相關，而WHM 可通過軸索-神經元逆行性退變導致腦萎縮和腦萎縮存在潛在相互作用，但WMH是否獨立于腦萎縮而加重PD患者認知功能障礙尚未達成共識［8-10］。本研究回顧性分析不同程度WMH 的PD 患者運動癥狀、腦萎縮及認知功能水平，并分析WMH與PD患者運動癥狀、腦萎縮及認知功能的關系，旨在為改善PD 臨床癥狀探尋新干預手段。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性納入2019-02—2021-02收治的97例PD患者。納入標準：（1）均符合《中國帕金森病治療指南（第4 版）》中關于原發PD診斷標準；（2）參與研究前未接受系統治療；（3）臨床、影像資料完整。排除標準：（1）帕金森疊加綜合征、繼發性帕金森綜合征、特發性震顫、抑郁癥；（2）顱腦外傷史、手術史、腫瘤史；（3）其他原因所致運動癥狀、認知功能障礙；（4）MRI檢查禁忌；（5）合并嚴重肝、腎功能異常；（6）臨床、影像資料不全。根據半定量Fazekas 量表評分分為輕度WMH 組（59例）、中度WMH 組（23 例）、重度WMH 組（15例），評分標準見表1。量表總分0～6 分，0～2分為輕度WMH，3～4分為中度WMH，5～6分為重度WMH。

表1 Fazekas量表評分標準Table 1 Fazekas scale scoring criteria

1.2 方法 采用回顧性分析，收集所有患者臨床、影像資料。（1）運動癥狀以Hoehn-Yahr（H-Y）分級、世界運動障礙協會統一帕金森病評定量表第三部分（MDS-UPDRS Ⅲ）評估。記錄MDS-UPDRS Ⅲ總分及震顫、肌強直、運動遲緩、姿勢步態障礙分項分值。計分方式如下：震顫=3.15 姿勢性震顫（左+右）+3.16 動作性震顫（左+右）+3.17 靜止性震顫（左上肢+右上肢+左下肢+右下肢+唇/下頜）+3.18 靜止性震顫時間。肌強直=3.3肌強直（頸部+左上肢+右上肢+左下肢+右下肢）。運動遲緩=3.4手指捏合（左+右）+3.5 手掌運動（左+右）+3.6 前臂回旋運動（左+右）+3.7 腳趾拍地（左+右）+3.8腿部靈活性（左+右）+3.9 從椅子上起立+3.14運動遲緩。姿勢步態障礙=3.10 步態+3.11 凍結步態+3.12姿勢平衡度。（2）腦萎縮以三維磁共振結構成像評估，均采用3T MRI 系統（GE 3.0T Discovery MR 750）行磁共振掃描，掃描序列為 3D-MPRAGE 磁敏感加權成像（susceptibility weighted imaging，SWI）序列、液體衰減反轉恢復成像（fluid attenuated inversion recovery，FLAIR）序列及T1、T2加權相序列。3D-MPRAGE T1加權相參數相同：矢狀位片數為196，層厚1 mm，反轉角為8°，重復時間/回波時間為7 ms/3 ms。測定指標為全腦皮質平均厚度、雙側丘腦平均灰質體積，分析軟件為FreeSurfer 6.0 版。（3）認知功能以簡易精神狀態量表［11］（mini-mental state examination，MMSE）、蒙特利爾認知評估量表［12］（Montreal cognitive assessment，MoCA）評估。MMSE量表包含定向力、注意力、計算力、即刻及短期記憶、語言及聽從指令等5 個維度，總分0～30分，0～9 分為重度障礙，10～20 分為中度障礙，21～25 分為輕度障礙，≥26 分為正常。MoCA量表包含空間與執行能力、注意力、語言能力、抽象能力、命名能力、延遲記憶能力和定向力等7個維度，總分0～30分，≥26分為正常。

1.3 統計學方法 數據采用SPSS 22.0 軟件處理。計數資料以率（%）表示，行χ2檢驗；正態分布計量資料以均數±標準差（±s）表示，3組間行單因素分析，兩兩成對行LSD-t 檢驗；等級資料多組間行Kruskal-Wallis 檢驗，兩兩成對行Mann-Whitney U 檢驗；采用有序多分類Logistic 回歸、Spearman 相關分析WMH 與PD 患者運動癥狀、腦萎縮及認知功能的關系。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 3組患者人口學資料及臨床特征比較 3組患者性別、BMI、高血壓史、糖尿病史、冠心病史、吸煙史、飲酒史、文化程度、H-Y 分級、丘腦體積等比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；3 組患者年齡、發病年齡、病程、MDS-UPDRS Ⅲ總分、震顫、肌強直、運動遲緩、姿勢步態障礙分值、全腦皮質平均厚度、MMSE評分、MoCA評分比較，差異均有統計學意義（P＜0.05），年齡、發病年齡、MDS-UPDRSⅢ總分、震顫、肌強直、運動遲緩、姿勢步態障礙分值比較，重度WMH 組＞中度WMH 組＞輕度WMH 組，病程、全腦皮質平均厚度、MMSE評分、MoCA 評分比較，重度WMH 組＜中度WMH組＜輕度WMH組（P＜0.05）。見表2。典型患者三維磁共振結構成像見圖1。

圖1 典型患者三維磁共振結構成像圖Figure 1 Three-dimensional magnetic resonance structure imaging of a typical patient

2.2 有序多分類Logistic回歸分析 以WMH程度為因變量，將表2 中差異有統計學意義（P＜0.05）的因素為自變量納入有序多分類Logistic 回歸分析模型，結果顯示，年齡、發病年齡、MDS-UPDRS Ⅲ總分、震顫、肌強直、運動遲緩、姿勢步態障礙分值為WMH程度的獨立危險因素（P＜0.05），病程、全腦皮質平均厚度、MMSE 評分、MoCA 評分為WMH 程度的獨立保護因素（P＜0.05）。見表3。

表2 3組患者人口學資料及臨床特征比較Table 2 Comparison of demographic data and clinical characteristics of the three patient groups

表3 有序多分類Logistic回歸分析Table 3 Ordinal multi-class Logistic regression analysis

2.3 WMH與PD患者運動癥狀、腦萎縮及認知功能的相關性分析 Spearman 相關分析顯示，WMH 與MDS-UPDRS Ⅲ總分、震顫、肌強直、運動遲緩、姿勢步態障礙均呈顯著正相關（r=0.431、0.464、0.362、0.432、0.496，P＜0.01），與全腦皮質平均厚度、MMSE評分、MoCA評分均呈顯著負相關（r=—0.652、—0.599、—0.401，P＜0.01），而與丘腦體積無關（P＞0.05）。見表4。

表4 WMH與PD患者運動癥狀、腦萎縮及認知功能的相關性分析Table 4 Correlation analysis of WMH and motor symptoms，brain atrophy，and cognitive function in PD patients

3 討論

目前認為，PD 發病可能與免疫/炎癥反應、線粒體功能障礙、氧化應激反應、興奮性毒性、環境因素、遺傳因素等多機制有關［13］。環境因素中長期農藥暴露是主因，而遺傳因素中主要為PD相關基因錯義突變，致使α-突觸核蛋白聚集，加劇其介導神經毒性［14］。此外，高齡為PD發病最突出危險因素，PD發病率隨年齡升高呈指數性升高，90 歲以上人群發病率接近100%［15］。

PD 患者除運動癥狀外，還會伴隨情緒低落、焦慮、睡眠障礙、認知障礙等非運動癥狀，其中認知功能障礙較為常見，且程度隨PD 進展逐漸加重［16］。研究表明，PD患者認知功能障礙可能繼發于灰質萎縮、WMH、多巴胺能、非多巴胺能神經遞質系統功能異常、腦組織路易小體分泌異常、顱內血管病變等途徑［17］。WMH作為CSVD重要影像學改變，近年來在PD認知功能障礙中作用逐漸被臨床所重視［18］。本研究回顧性分析97例PD患者人口學資料、臨床特征及WMH 程度發現，WMH 嚴重程度與PD患者運動癥狀呈明顯正相關，而與PD 患者腦萎縮、認知功能呈明顯負相關。

國外研究顯示，WMH 和老年PD 患者姿勢步態障礙有關［19］。另一項國內研究則表明，WMH 與PD 患者靜止性震顫具有顯著相關性［20］。本研究中經Logistic 回歸、Spearman相關分析發現，WMH 與PD 患者MDS-UPDRSⅢ總分、震顫、肌強直、運動遲緩、姿勢步態障礙均呈明顯正相關，隨著WMH 程度加深，MDS-UPDRS Ⅲ總分、震顫、肌強直、運動遲緩、姿勢步態障礙評分明顯升高，與上述研究結果一致。分析原因［21-22］：其一，WMH可使腦黑質多巴胺能神經元水平降低，致患者出現各種運動癥狀；其二，WMH腦白質損傷使基底神經節-丘腦皮層環路遭到破壞，阻斷其信號傳導，從而導致各種運動癥狀。

腦萎縮（即皮質、皮質下灰質萎縮）系人體衰老典型特征之一，近年來研究顯示，腦萎縮和PD 患者認知功能障礙存在明顯相關，但未見與WMH 相關報道，且有關機制尚不清楚［23］。腦白質質量占腦部一半，主要血供來源于終末動脈，吻合支較少，難以建立側支循環，易出現缺血情況，因而腦白質萎縮進程相對灰質更早。研究表明，有WMH 患者較無WMH 患者腦萎縮程度更深，推測WMH 可能為腦萎縮危險因素之一［24］。本研究表明，WMH 與PD 患者全腦皮質平均厚度呈明顯負相關，全腦皮質平均厚度為WMH獨立保護因素，與相關研究［25］結果相同，分析原因可能與WMH 致使軸索-神經元逆行性退變從而引發腦萎縮有關。此外，本研究發現腦萎縮會加重PD 患者認知功能障礙，提示WMH 可能通過影響腦萎縮而加重PD 患者認知功能障礙。

盡管極少數研究認為WMH 不會對PD 患者認知功能造成影響，但大部分研究認為WMH 與PD 患者認知功能有關。既往病理學認為，PD 患者認知功能障礙主要與路易小體異常沉積及神經纖維纏結有關，但越來越多研究表明，PD 患者認知功能障礙可能與多種因素有關［26-27］。研究［28］指出，腦旁室、深部WMH 均可影響PD 患者認知功能。本研究結果與之一致，WMH 與PD 患者MMSE 評分、MoCA 評分均呈明顯負相關，隨程度加深，MMSE 評分、MoCA 評分明顯降低。分析原因［29-36］：其一，WMH通過破壞皮質和（或）額葉皮質下神經網絡通路，阻斷扣帶回內側、外囊外側膽堿能纖維通路，從而影響PD 患者認知功能；其二，WMH 使得皮質變薄，導致皮質病變，從而影響PD患者認知功能。

WMH 會加重PD 患者運動癥狀及認知功能障礙，并加劇腦萎縮進程，臨床需警惕PD合并WMH，盡早予以腦血管二級預防。本研究局限在于：本研究為回顧性分析，可能會對結果產生一定偏倚；本研究未劃分不同PD 臨床亞型，不同亞型PD 患者WMH 是否存在差異有待進一步證實；WMH 評估采用半定量Fazekas 量表，可能存在敏感性較低問題；此外，本研究樣本量較小，患者年齡范圍較小，但高齡PD 患病率非常高。考慮到以上局限，未來仍需進一步完善研究設計，為PD 臨床診治提供更為可靠的依據。