抗Ro52抗體陽性的自身免疫性腦炎臨床特征分析

蘇 楠 高樂虹 陳 佳 郭雅聰 劉愛華

1）首都醫科大學宣武醫院，北京 100053 2）濮陽市人民醫院，河南濮陽 457000

抗SSA/Ro抗體是目前抗核抗體譜中檢測的常見項目，在許多自身免疫性疾病中均可見到，1958 年首先由JONES 在干燥綜合征（Sjogren’s syndrome，SS）患者的唾液腺和淚腺里發現，根據分子量不同主要分為Ro52 和Ro60兩種，Ro52蛋白相對分子質量為52×103，含有一個鋅指結構域、B-box 基序以及N 端的卷曲螺旋結構［1］，屬于三結構域蛋白家族成員之一，是一種重要的免疫調節蛋白，多見于干燥綜合征、多發性肌炎/皮肌炎、原發性膽汁性肝硬化和彌漫性皮膚硬皮病的患者。研究顯示，在系統性紅斑狼瘡和干燥綜合征的患者中，Ro52 蛋白可抑制細胞的增殖及促進細胞凋亡［2］。在原發性干燥綜合征中，抗SSA/Ro抗體和凋亡細胞的聯合在外周血單個核細胞誘導α干擾素（IFN-α）中起關鍵作用。在原發性干躁綜合征（primary Sjogren’s syndrome，pSS）患者的唾液腺中，上皮細胞凋亡小體與抗SSA抗體結合，可通過浸潤細胞誘導IFN-α產生，進而誘導上皮細胞表達腫瘤壞死因子。在體內，SS中I型干擾素可誘導局部自身抗體產生，Ro52是胞質干擾素誘導的蛋白質［3］。近年來抗Ro52 抗體在感染、腫瘤等相關領域許多新的研究顯示，抗Ro52 抗體在卵巢癌的出現率較高，并認為其可預測卵巢癌的良性預后［4］。近年來，自身免疫性腦炎逐漸引起學者們的重視，2007年國際抗NMDA受體抗體腦炎報道，2010 年我國首例抗NMDA 受體抗體腦炎報道，目前發現的有LGI1腦炎、抗GABA受體腦炎、抗接觸蛋白相關蛋白2（CASPR-2）腦炎、抗GAD-65 腦炎、抗-α-氨基3-羥基-5-甲基-4-異唑-丙酸受體腦炎，還有少見的抗二肽基肽酶樣蛋白抗體6 腦炎［5］、抗IgLON 家族蛋白5腦炎等。抗Ro52抗體陽性合并自身免疫性腦炎的病例臨床可以見到，但臨床特征尚無研究。本研究納入8例抗Ro52抗體陽性自身免疫性腦炎患者的臨床資料，并隨訪觀察，同時對比32 例抗Ro52 抗體陰性自身免疫性腦炎患者的部分資料，以期了解伴Ro52 抗體陽性的自身免疫性腦炎的特點，加強臨床認識和診治經驗。

1 臨床資料

1.1 一般資料 2018-01—2021-06首都醫科大學宣武醫院收治8例抗Ro52抗體陽性的自身免疫性腦炎患者。納入標準：（1）診斷均符合中國自身免疫性腦炎診治專家共識中確診的自身免疫性腦炎診斷標準；（2）Ro52抗體檢測陽性。排除標準：（1）診斷為抗體陰性的自身免疫性腦炎；（2）未在本院完成腰穿檢查的患者；（3）未完成抗核抗體譜檢測的患者。同時收集抗Ro52陰性的自身免疫性腦炎患者32例。納入患者姓名、性別、年齡、入院時間、發病至就診時間、臨床表現、頭顱磁共振、腦電圖、腦脊液壓力、糖、蛋白、氯化物、自身免疫性腦炎抗體類型及滴度、抗核抗體譜、抗狼瘡抗凝物、抗中性粒細胞抗體、甲狀腺功能全項、電解質、治療以及預后。

1.2 臨床特征 Ro52抗體陽性患者男3例，女5例，包括4例LGI1腦炎，1例抗NMDA受體抗體腦炎，2 例GABA 腦炎，1 例GAD65 腦炎，發病年齡14～68 歲，中位年齡56 歲，發病至就診時間7 d～3 a，中位時間33 d，其中7例表現為癲癇發作（87.5%），其中2例為部分性發作伴意識障礙，余5例為全面性強直-陣攣發作（general tonic-clonic seizure，GTCS），4 例記憶力下降（50%），2例精神行為異常（25%），1例頭痛、發熱，其他伴隨癥狀還包括頭暈、失語、構音障礙、肋部刺痛等。見表1。Ro52抗體陰性的患者男15例，女17例，年齡9～66歲，其中LGI1 11例，NMDA 9 例（2 例合并MOG），GAD65 6 例，CASPR-2 5 例，GABA-B 1 例。癥狀表現包括癲癇22例（68.7%），記憶力下降11例（33.3%），精神行為異常5例（15%），頭痛1例。不同類型抗體腦炎的癲癇發生率見表2。

表1 Ro52抗體陽性的自身免疫性腦炎患者臨床表現Table 1 Clinical manifestations of AE with Ro52 antibody positive

表2 Ro52抗體陽性與陰性的自身免疫性腦炎癲癇發生率Table 2 Incidence of epilepsy of AE with Ro52 antibody positive and negative

1.3 實驗室檢查 Ro52抗體陽性患者的腦脊液壓力 80～160 mmH2O（ 中位數 138mmH2O，1 mmH2O=0.0 098 kPa），白細胞數1～60×106個/L（參考值0～6×106個/L），中位數8×106個/L；蛋白32～72 mg/dL，中位數39.5 mg/dL，升高3例；氯化物95～131 mmol/L，中位數126 mmol/L；糖均正常45～104.95 mg/dL，中位數58.2 mg/dL。抗Ro52 抗體陽性（++）2 例，強陽性（+++）6 例，合并其他自身免疫性抗體異常6 例，分別為SSA 陽性（Ro60）4 例，抗核抗體（ANA）陽性2 例，狼瘡抗凝物1 例，抗線粒體抗體2 例，抗β2-糖蛋白1 抗體陽性1 例。合并甲狀腺功能減低1 例，甲狀腺抗體增高5例，低鈉血癥2 例，鈉低限2 例。Ro52 抗體陰性患者的腦脊液壓力55～290 mmH2O（中位數140 mmH2O，四分位116～170 mmH2O），白細胞0～100×106個/L，糖42.5～176 mg/dL，蛋白14～337 mg/dL，氯化物119～176 mmol/L。見表3。

表3 Ro52抗體陽性的自身免疫性腦炎患者實驗室檢查Table 3 Laboratory examination of AE with Ro52 antibody positive

1.4 影像學及電生理檢查 Ro52抗體陽性的患者頭顱磁共振2 例異常（25%），為編號2 和編號3（圖1），均累及雙側內側海馬，另外6 例未見特征性異常。腦電主要表現為多導聯的慢波，2例見尖波節律。Ro52抗體陰性患者12例表現出頭顱磁共振異常高信號（37.5%），均累及海馬，個別同時累及其他腦葉，腦電圖多表現為慢波。

圖1 A～D：1 例52 歲男性GABA 腦炎患者，依次為軸位T1、T2、T2-FLAIR、冠狀位T2-FLAIR，可見T2及T2-FLAIR雙側海馬高信號；E～F：1例65歲女性，LGI1腦炎，未見明顯異常Figure 1 A-D：A 52-year-old male patient with GABA encephalitis，followed by axial T1，T2，T2-FLAIR，and coronal T2-FLAIR，with bilateral hippocampal hyperintensities seen in T2 and T2-FLAIR；E-F：One case of 65 years old Female，LGI1 encephalitis，no obvious abnormalities

2 治療及隨訪結果

Ro52陽性的8例患者均僅使用一線治療，其中5 例使用激素沖擊治療，3 例聯用激素和丙種球蛋白。聯用激素和丙種球蛋白的患者隨訪評分0～2分，聯用丙種球蛋白和激素的無復發，單用激素的患者有1 例復發，為LGI1 腦炎，表現為面臂肌張力障礙。Ro52 抗體陰性的患者均使用激素治療，6例同時使用丙種球蛋白治療，2例進行血漿置換，6例使用二線治療，均為復發患者，1 例為GAD65 腦炎，1 例CASPR-2，2例NMDA合并MOG，1例NMDA，1例LGI1。復發主要表現為癲癇發作和精神癥狀，其中4例使用嗎替麥考酚酯，2例使用利妥昔單抗。Ro52 抗體陽性與陰性患者臨床表現、實驗室檢查、隨訪復發結果比較見表4。

表4 Ro52抗體陽性與陰性自身免疫性腦炎患者臨床表現、實驗室檢查、隨訪結果比較Table 4 Comparison of clinical manifestations，laboratory tests and follow-up results of AE patients with Ro52 antibody positive and negative

3 討論

自身免疫性腦炎多以癲癇發作、記憶力下降、精神行為異常為主要表現，常累及顳葉、海馬、邊緣系統。自身免疫性腦炎可出現在感染后，目前發現的有單皰病毒感染［6］，日本乙型腦炎病毒［7］、EB 病毒以及目前正在流行的新冠肺炎病毒［8］等。本研究中Ro52抗體陽性患者1 例發病前有上呼吸道感染、發熱史，細胞數增高，但查明具體病原類型，自身免疫性腦炎癲癇發病率高，且常合并其他系統性自身免疫性抗體增高，抗Ro52 抗體陽性的患者臨床特征、病程演進以及預后尚未見報道。

自身免疫性腦炎合并癲癇比例高，可表現為各種類型的癲癇發作形式，如局灶性發作、伴或不伴意識障礙、全面強直-陣攣發作，可進展為癲癇持續狀態。自身免疫性腦炎引起的癲癇以及自身免疫相關性癲癇亦是目前研究的熱點［9］。國際抗癲癇聯盟（ILAE）最新的定義和分類指南明確指出，以NMDAR或LGI1抗體為特征的自身免疫性腦炎是癲癇免疫病因學的代表［10］。研究顯示，各型自身免疫性腦炎癲癇發病率不同。一項研究納入66例具有抗神經元抗體介導的自身免疫性腦炎或Rasmussen 腦炎的患者發現，癲癇發作是最常見的癥狀。抗NMDAR和抗LGI1腦炎占多數，分別為41%和24%［11］。一項185 例中國人自身免疫性腦炎的研究顯示，癲癇發生率為48.4%；一項納入多個亞組的自身免疫性腦炎與癲癇的系統評價認為，自免腦合并癲癇的發生率42%，而NMDA 合并癲癇的發生率可達73%［12］。NMDA 受體是由GluN1 和GluN2 或GluN3亞基組成的配體門控離子通道，其主要功能是突觸可塑性和學習記憶［13］，甘氨酸與GluN1 或GluN3 結合，谷氨酸是一種興奮性神經遞質，與受體［14］結合后，能使突觸Ca2+通透性變化表現出興奮性毒性或神經保護作用。NMDA 受體主要存在于邊緣系統（海馬、海馬旁回和杏仁核），當體內有抗NMDA 受體抗體或亞單位基因突變時，就會引起癲癇發作。2013 年國內報道了第1 例抗LGI1 腦炎，近年來多項國人研究顯示LGI1 腦炎比例較高，LGI1 腦炎特征性表現為一側面部-上肢的不自主運動樣癲癇發作（面-臂肌張力障礙，近年研究表明仍認為是一種癲癇發作），此外LGI1腦炎還可出現發熱、感覺性、豎毛樣發作等［15］。LGI1 是一種分泌蛋白，主要分布在顳葉和海馬，不僅在發育過程中發揮重要作用，還通過作用于電壓門控鉀通道Kv1.1 的神經元興奮性，以及通過調節α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異唑丙酸受體（AMPA-R）的表面表達，在突觸傳遞中發揮重要作用［16］。LGI1 連接突觸前膜解整合素金屬蛋白酶23與突觸后膜解整合素金屬蛋白酶22形成突觸間蛋白復合物，使抑制信號從突觸前鉀離子通道傳遞給突觸后膜AMPA-R，LGI1 抗體破壞這種抑制性信號傳遞而導致癲癇［17］。本文中8 例Ro52抗體中4 例為LGI 腦炎，2 例LGI1 腦炎患者表現出面-臂肌張力障礙，40 例患者中15 例LGI1 腦炎，占比最高。本研究中8 例抗Ro52抗體陽性患者中7 例合并癲癇發作，比例達87.5%，除1 例LGI1 腦炎僅表現為精神癥狀外，其他患者均表現為部分性或全面性癲癇發作，較Ro52 抗體陰性的自身免疫性腦炎癲癇發生率（68.7%）高，考慮與陽性組LGI 腦炎比例高有關。同時可見，NMDA 受體腦炎合并Ro52 抗體比例較低。既往研究發現，HLA-DQB1 和HLADQA1 等位基因與原發性干燥綜合征患者抗Ro 抗體陽性相關［18］。HU等［19］對自身免疫性腦炎患者進行研究，探究中國漢族人群自身免疫性腦炎是否與人白細胞抗原（HLA）基因型的相關性，對101例自身免疫性腦炎患者的HLA 基因型與200 例健康對照組進行對比分析，結果表明，DRB1*03：01或DQB1*02：01等位基因和擴展的DRB1*03：01～DQB1*02：01單倍型代表了LGI11腦炎的強易感性位點，抗NMDAR腦炎患者HLA相關性與健康對照組差異無統計學意義。因此得出結論，LGI11 腦炎和抗Ro 抗體陽性的干燥綜合征具有相同的易感基因DRB1*0301 和DQB1*0201。

LGI 腦炎的臨床表現還包括快速進展的癡呆、頑固的低鈉血癥、快動眼期睡眠行為障礙［20］等。2014 年NAASAN 等［21］報道了3 例LGI1 腦炎患者出現心動過緩，嚴重程度足以讓患者使用起搏器的治療。近年有研究顯示Ro52 抗體可影響心肌細胞離子通道，通過母體引起新生兒先天性心律失常及成人QT間期延長、竇性心動過緩［22］。動物模型顯示，針對Ro52 蛋白第200～239 位氨基酸的單克隆抗體可引起小鼠的先天性心臟傳導阻滯［23］。本研究中8例患者第1例患者入院時心率45次/min，血壓97/52 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），其余患者心率在50～80 次/min，但由于多數患者伴癲癇反復發作，未完成動態心電圖監測。由于自身免疫性腦炎常累及顳葉、海馬邊緣系統，許多患者可出現心慌、恐懼先兆，心電圖表現為心率增快，故臨床較少關注患者心率慢的情況。因此，臨床醫生在伴Ro52 抗體陽性的自身免疫性腦炎的診療過程中，尤其是抗LGI1抗體腦炎患者，應密切監測患者的心律，且應避免過度應用鎮靜藥物。

既往研究顯示LGI1抗體腦炎與其他自身免疫性疾病共病的比例高［24］。本研究發現Ro52 陽性自身免疫性腦炎患者合并其他自身免疫性抗體異常的比例明顯高于陰性組（75%vs 8%），尤其是與甲狀腺抗體增高共病率高（62.5%）。既往研究比較了抗甲狀腺抗體陽性與陰性的抗NMDA受體腦炎患者，顯示抗甲狀腺陽性組患者意識水平下降精神行為異常或認知障礙及癲癇的發生率高于陰性組患者，但差異無統計學意義［25］，但甲狀腺抗體陽性組病程中最大改良Rankin 量表（mRS）評分更高，且采用2 種及2 種以上免疫治療措施比例更高，差異有統計學意義（P＜0.05）。抗Ro52抗體陽性與甲狀腺抗體增高共病的現象值得進一步關注。本研究中3 例男性患者年齡分別為16、17、52 歲，而女性患者發病年齡50～70 歲，較男性患者明顯偏晚。而Ro52 陰性組50 歲以上男女比例為1∶1。一項針對視神經脊髓炎譜系疾病的研究也顯示，伴常見非器官特異性自身抗體的NMOSD患者發病年齡往往更晚，且腦脊液細胞數較不合并系統性免疫組患者高［26］。

自身免疫性腦炎的治療目前主要包括一線治療及二線治療，一線治療包括糖皮質激素、靜脈注射免疫球蛋白和血漿交換，二線免疫藥物包括利妥昔單抗與靜脈應用環磷酰胺，主要用于一線免疫治療效果不佳的患者，長程免疫治療藥物主要有嗎替麥考酚酯和硫唑嘌呤，主要用于復發病例，也可用于一線免疫治療效果不佳的患者和腫瘤陰性的抗NMDAR患者。

自身免疫性腦炎有較高的復發率，目前自身免疫性腦炎復發定義為患者癥狀緩解或穩定至少2 個月后出現其他原因不能解釋的新發癥狀或癥狀的加重，以抗NMDAR腦炎復發率最高（0～35%）［27］，LGI1腦炎的復發率4%～13%，Meta分析顯示抗NMDA受體腦炎患者應用利妥昔單抗或維持人免疫球蛋白使用6 個月或以上與其不再復發有顯著相關性［28］。本研究中合并Ro52抗體陽性的自身免疫性腦炎中1 例LGI1 腦炎復發，復發率12.5%，抗LGI1腦炎容易發生在免疫抑制劑減量過程中，該患者在應用激素的半年內癥狀穩定，停用激素1個月后復發，但臨床癥狀較首次發病較輕，僅表現為左側口角抽動。合并Ro52抗體陽性的自身免疫性腦炎對一線免疫治療反應較好，但由于病例數少，尚需大樣本的病例研究。關于Ro52 抗體目前了解有限，伴Ro52 抗體陽性的自身免疫性腦炎值得臨床進一步關注。