精氨酸谷氨酸注射液治療輕微肝性腦病的療效觀察

信紅月，吳賀明，牛威，李曉飛，郭蓮怡

(1.錦州醫科大學；2.解放軍第968醫院；3.錦州醫科大學附屬第一醫院，遼寧 錦州 121000)

輕微肝性腦病(MHE)是肝性腦病最早期階段，臨床癥狀隱匿，可通過精細的心理學測驗及神經電生理檢查發現其異常[1]。肝硬化患者中MHE發生率約30%～80%，因早期臨床癥狀不顯著，容易被忽視，但可對患者生活質量產生嚴重影響，出現易疲勞、嗜睡及汽車駕駛障礙等癥狀[2-3]。然而有數據表明，臨床上只有將近50%的醫生對其患者進行了MHE篩查，約38%的醫生從未使用過任何精細的檢查方法去研究肝硬化患者是否存在MHE[4]。MHE患者未接受及時有效治療，會快速進展為顯性肝性腦病(overt hepatic encephalopathy，OHE)。OHE預后差、死亡率高，在肝硬化診斷后5年內，第一次出現OHE的風險約5%～25%[5]。因此，及早診斷MHE并進行有效干預，從而改善患者生活質量及預后，甚至提高患者生存率。

目前研究表明[6-8]，腸道微生態失衡與MHE的發病密切相關，主要體現在致病菌入侵腸道，破壞腸道菌群平衡，導致腸道內有益菌數量大量減少，有害菌數量大量增多，使尿素酶生成過多，尿素大量分解形成血氨進入體循環。因此，調整腸道菌群平衡是預防MHE發生及改善預后的關鍵。近年來，精氨酸谷氨酸注射液被廣泛用于臨床治療MHE，很多研究報道提出，該藥可影響MHE患者腸道菌群分布。基于以上研究現狀，本文采用精氨酸谷氨酸注射液作為治療藥物，同時采用乳果糖口服溶液及門冬氨酸鳥氨酸注射液作為對照組藥物進行研究，分析應用3種藥物治療后，MHE患者NCT-A、DST、ALT、AST、血氨水平及肝功能Child-Pugh評分以及腸道菌群分布的變化。觀察精氨酸谷氨酸注射液治療MHE的臨床療效，為臨床治療MHE提供新思路及用藥指導。

1 資料與方法

1.1 一般資料

1.1.1 研究對象

選取2018年9月至2020年9月就診于錦州醫科大學附屬第一醫院的由MHE住院患者240例，由1名主治醫師評估，并隨機分為A、B、C 3組，每組各80例。A組：男38例，女42例，平均年齡(52.90±10.10)歲；B組：男44例，女36例，平均年齡(51.10±10.0)歲；C組：男41例，女39例，平均年齡(51.78±10.20)歲；3組患者一般資料比較，無統計學差異(P>0.05)，具有可比性。

1.1.2 納入標準

(1)所有患者均為住院患者；(2)確診為肝硬化的患者；(3)NCT-A、DST均異常可診斷為MHE的患者，見表1。

表1 NCT-A、DST年齡校正后診斷標準

NCT-A：將隨機分布的1～25個數字由小至大快速依次連接，如途中出現錯誤，立即糾正并從此處繼續連接，記錄整個過程所用的時間(包括糾正錯誤消耗的時間)，見圖1。

圖1 數字連接試驗(NCT-A) 圖2 數字符號試驗(DST)

DST：由1～9共9個數字及每個數字所對應的符號所組成，患者按照這種對應關系，快速在表格中畫出每個數字相對應的符號，圈圈符號得0.5分，其余符號得1分，計算90 s內所得分數，見圖2。

1.1.3 排除標準

(1)顯性肝性腦病患者；(2)消化道出血及肝癌等其他嚴重并發癥患者；(3)嚴重心、腦、肺、腎功能不全患者；(4)嚴重精神、神經系統疾病患者；(5)藥物過敏、不能配合用藥或提前中斷治療患者；(6)近2個月使用過糾正MHE藥物的患者。

1.2 方法

1.2.1 實驗方法

(1)預實驗：隨機選取30例肝硬化MHE患者收集其糞便，同時收集30例同年齡段、同性別的健康體檢者糞便，進行糞便差異性菌群檢測；(2)實驗過程中，將入組的240例肝硬化MHE患者按照預實驗糞便差異性菌群檢測方法進行檢測；(3)腸道菌群鑒定：標本的留取：無菌采集兩組患者治療前后新鮮糞便3～5 g 置于無菌瓶內，加入2 mL稀釋液，放置于振蕩器上使其充分混勻成勻漿，進行稀釋，取0.52 mL稀釋液接種于相應培養基中培養。腸道菌群檢測方法：選擇培養基平板(雙歧桿菌：BBL瓊脂培養基；乳酸桿菌：MRS瓊脂培養基；大腸桿菌：LB 瓊脂培養基)，進行細菌培養，鑒定腸道菌群，根據不同細菌的生長習性，給予適宜生長環境進行培養。最后對培養后的糞便稀釋液中的細菌量進行計算，采用1 g CFU/mL表示每毫升糞便中的細菌量。采用革蘭染色法檢測糞便中球菌、桿菌數量：糞便通過革蘭染色法(包括初染、媒染、脫色、復染等步驟)進行操作。油鏡下革蘭陽性菌呈紫色，革蘭陰性菌則呈紅色，選定有代表性視野中的部分區域做細菌分類計數；(4)收集240例MHE患者治療前后NCT-A、DST、ALT、AST、血氨指標及肝功能Child-Pugh評分以及腸道菌群分布的相關數據，進行統計學分析。

1.2.2 治療方法

A組：乳果糖口服溶液(四川健能制藥有限公司，國藥準字H20103621)，10 mL，日3次口服，療程7 d。

B組：門冬氨酸鳥氨酸注射液(B.Braun Melsungen AG，進口藥品注冊證號H20130430)，20 g+5%葡萄糖注射液250 mL，每日1次給予靜脈滴注，療程7 d。

C組：精氨酸谷氨酸注射液(遼寧海思科制藥有限公司，國藥準字H20150032)，200 mL，每日1次給予靜脈滴注，療程7 d。

1.2.3 觀察指標

分別記錄3組患者治療前及治療后NCT-A、DST、ALT、AST、血氨指標及肝功能Child-Pugh評分，腸道菌群分布：雙歧桿菌、乳酸桿菌、腸桿菌等一般臨床基本資料。對比3組患者治療前后NCT-A、DST、ALT、AST、血氨指標及肝功能Child-Pugh評分，腸道菌群：雙歧桿菌、乳酸桿菌、腸桿菌變化情況，見表2～5。

1.3 統計學方法

2 結 果

2.1 MHE組與健康體檢組腸道菌群分布比較

與健康體檢組腸道菌群分布對比，MHE組雙歧桿菌、乳酸桿菌數量減少，腸桿菌數量增多，有統計學差異(P<0.05)，見表2。

表2 30例MHE患者與30例健康體檢者腸道菌群結果比較(1 g CFu/mL)

2.2 患者治療后相關數據比較

與治療前比較，3組患者NCT-A及DST均改善(P<0.05)；其中B、C兩組改善程度優于A組，有統計學差異(P<0.05)；而B、C兩組之間無統計學差異(P>0.05)，見表3。

表3 3組患者治療前后NCT-A及DST結果比較

與治療前比較，3組患者ALT、AST、血氨指標及肝功能Child-Pugh評分均好轉(P<0.05)；其中B、C兩組好轉程度優于A組，有統計學差異(P<0.05)；而B、C兩組之間無統計學差異(P>0.05)，見表4。

表4 3組患者治療前后ALT、AST、血氨及肝功能Child-Pugh評分結果比較

與治療前比較，B組患者腸道菌群分布未見明顯變化，無統計學差異(P>0.05)；A、C兩組患者雙歧桿菌及乳酸桿菌數量均增多，腸桿菌數量均減少，有統計學差異(P<0.05)；其中C組改善程度優于A組，有統計學差異(P<0.05)，見表5。

表5 3組患者治療前后雙歧桿菌、乳酸桿菌及腸桿菌結果比較

3 討 論

MHE是肝性腦病最輕微階段，但并不是微不足道的，可影響多達80%肝硬化患者的健康生活質量[9-10]。MHE病理生理學復雜，大多數專家學者認為由于血液中產生過量毒素，透過血腦屏障，進入腦組織誘發MHE。迄今為止，MHE的醫學治療尚無統一標準，大多藥物集中在降低血氨水平，目的是減少血氨的產生及加速血氨的代謝，包括乳果糖、利福昔明、門冬氨酸鳥氨酸及微生態制劑等。

近年來，腸道微生態學說成為研究熱點，發現腸道菌群失衡與多種疾病發生相關。有報道指出[11-12]，腸道微生物菌群紊亂是引發MHE必不可少的原因，MHE患者糞便中菌群與具有認知功能的粘膜微生物有聯系，MHE患者腸道菌群存在失衡，菌群失衡后可引起尿素酶產生過多，造成尿素大量分解，形成血氨進入體循環，誘發MHE。因此，調整腸道菌群平衡對治療MHE可呈現出積極的效果。

研究表明[13-14]，乳果糖是一種二糖，進入腸道后不被胃腸道酶切割，發揮導瀉作用，改善MHE患者神經心理測試及血氨結果。研究證實[15-17]，門冬氨酸鳥氨酸主要是降低了血液中氨的含量，從而改善了神經生理及心理測試結果，并且可以有效預防MHE進展為OHE。精氨酸谷氨酸治療MHE，主要是通過兩種降血氨機制及調整腸道菌群共同起效，精氨酸是合成鳥氨酸的前體，鳥氨酸通過活化尿素生成的關鍵酶鳥氨酸氨基甲酰轉移酶，參與鳥氨酸循環，促進尿素合成，加速血氨的降解；谷氨酸作為氨的直接受體，直接與血液中氨結合形成谷氨酰胺，快速降低血氨，谷氨酰胺作為腸道粘膜保護劑，維持并修復腸粘膜細胞結構與功能，調整腸道菌群平衡[18]。

本研究預實驗發現，MHE患者與健康體檢者腸道菌群分布存在差異，MHE患者腸道菌群中有益菌如雙歧桿菌及乳酸桿菌數量減少，有害菌如腸桿菌數量增多。根據預實驗結果，進行進一步臨床觀察與對比。

本研究發現，與治療前比較，3組患者NCT-A、DST，ALT、AST、血氨指標及肝功能Child-Pugh評分均改善；其中B、C兩組改善程度優于A組，有統計學差異(P<0.05)；而B、C兩組無統計學差異(P>0.05)。說明3種藥物均可改善MHE患者神經生理及心理測試結果、肝功能相關指標，其中門冬氨酸鳥氨酸注射液及精氨酸谷氨酸注射液改善效果更顯著。

本研究發現，與治療前比較，B組患者腸道菌群分布未見明顯改變，無統計學差異(P>0.05)；A、C兩組患者腸道菌群分布存在明顯改變，雙歧桿菌及乳酸桿菌數量增多，腸桿菌數量減少，差異有統計學意義(P<0.05)；其中C組改善程度優于A組，差異有統計學意義(P<0.05)。表明精氨酸谷氨酸注射液能影響肝硬化MHE患者腸道菌群分布，增加腸道內有益菌數量，減少有害菌數量，維持腸道菌群平衡，有效治療MHE，改善預后。

綜上所述，精氨酸谷氨酸注射液可改善MHE患者NCT-A、DST，ALT、AST、血氨指標及肝功能Child-Pugh評分；同時影響患者腸道菌群分布，增加腸道內有益菌數量、減少有害菌數量，有效的治療MHE，為臨床治療MHE提供新思路及用藥指導。