淺談新法規體系下第Ⅱ類醫療器械注冊幾點值得關注的變化

李宜錚

(內蒙古自治區藥品檢查中心，內蒙古 呼和浩特 010010)

2021年6月1日，新的《醫療器械監督管理條例》[1]正式實施，新條例相較于上一版條例，其內容改動較大。除貫徹習近平總書記“四個最嚴”的要求外，更是進一步將《關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫療器械創新的意見》[2]中提出的審評審批制度改革、鼓勵醫療器械創新的內容固化在醫療器械監管的最高上位法中。而此次條例的修訂，除了更進一步突出企業主體責任及監管部門的監管要求外，還引入了促進產業發展的條款(第八條)，體現了法規修訂的思路由單純的監管向監管+促進產業發展的方向轉變。目前與新條例配套的《醫療器械注冊管理辦法》及《醫療器械注冊申報資料要求和批準證明文件格式》正在公開征求意見，下面就淺談一下在法規大幅變化的背景下，第Ⅱ類醫療器械注冊幾點值得關注的變化。

1 注冊技術審評時關注內容的變化

原條例第十一條明確規定第二類醫療器械產品注冊申請資料中的產品檢驗報告應當是醫療器械檢驗機構出具的檢驗報告，與之配套的現行《醫療器械注冊管理辦法》[3]明確提出醫療器械檢驗機構應對注冊檢驗所依據的產品技術要求進行技術要求預評價。其目的在于由檢驗機構在對送檢產品進行全項目檢驗，并對檢驗方法的適用性、可操作性進行評價。而新條例第十四條則明確規定產品檢驗報告可以是醫療器械注冊申請人、備案人的自檢報告，這不僅將出具報告的主體由單一的醫療器械檢驗機構擴大為申請人和醫療器械檢驗機構，同時更將該內容固化在了更高層級的法規文件中。其對于技術審評的影響主要在于，現行技術審評所依據的操作文件《關于公布醫療器械注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告》[4]及各類產品的注冊技術指導原則對產品技術要求的關注點更多是放在產品的性能指標，具體檢驗方法是否適用于申報產品，則由檢驗機構出具的技術要求預評價核實。通常檢驗機構未在產品技術要求預評價中提出檢驗方法不適用或者需要進一步對產品適用的標準進行補充，則認為其檢驗方法適用、可操作。但新條例認可檢驗報告完全由申報人自檢，無檢驗機構對其進行預評價，對檢驗方法的評價工作則完全由技術審評人員承擔，這對審評人員提出了更高要求，若技術審評人員沒有檢驗或者測試工作的背景，則很難在審評過程中發現其中存在的問題。如是否對需要檢驗浸提液化學指標的產品浸提液制備方法進行明確，同時該方法是否能夠較為準確的表征產品內表面可洗脫物質的量；若該產品密度較低，浸提液選質量比體積進行浸提是否合適等。

應對上述挑戰的方法可以有以下幾點：①在配套新條例的醫療器械注冊申報資料要求規范文件中明確企業需要提交檢驗方法的研究資料，尤其是該方法未載于任何國家標準及行業標準中，則應更進一步對該方法的適用性、可操作性甚至是精密度進行研究，并提供研究資料。②優化審評流程，合理配置審評員隊伍，將具有檢驗測試經驗的人員納入審評員隊伍。

2 說明書內容變更的變化

醫療器械產品說明書在現行規范性文件中不作為醫療器械注冊證附件，即若對其內容進行變更時，不需要按照許可事項變更的要求進行，但相對的，體外診斷試劑的說明書則作為注冊證的附件之一。因說明書中所載的產品使用期限、包裝形式、使用方法，均屬于在注冊申報過程中需要進行著重研究并提交研究資料的內容，若要對其進行變更，則需要提交對應的研究資料。目前，對于說明書變更的操作指導文件僅有《國家食品藥品監督管理總局關于發布醫療器械注冊證補辦程序等5個相關工作程序的通告》(2015年第91號)[5]中的說明書更改告知程序，且范圍僅包含進口第二、三類器械及國產第三類器械，對于量最大的國產第二類醫療器械則沒有明確規定。各省對此事項的尺度把握不一致，部分省參照制定了說明書更改告知程序，部分省則要求對說明書中內容變更按照許可事項變更要求處理。產品說明書地位的界定不清對產品上市后進行監管也會造成不利影響，如生產企業私自更改注冊申報時說明書中載明的使用期限，因說明書非注冊證附件，現場申報人員也無法獲得產品注冊申報資料，故無法對該違法行為進行查證。

2021年3月26日發布的《醫療器械注冊管理辦法(修訂草案征求意見稿)》中首次在其第二十九條中將說明書概要明確作為產品注冊證附件，并對其內容提出了相應要求。若該項目能在最終發布的文件中得到保留，則加強了后續技術審評的可操作性，有利于對醫療器械安全、有效及質量可控的把握。

3 現場核查內容的變化

新條例中相對老條例最大的變化即全面落實醫療器械注冊人制度。簡單來說就是將原來產品研發與生產捆綁的模式變更為注冊人對醫療器械全生命周期質量負責，生產與研發解綁的模式。注冊人制度的全面實施對注冊質量管理體系現場核查的方式有著重大影響。現行注冊制度下，企業無法出具注冊時需要提交的注冊檢驗報告，即企業不必須具有申報產品的全檢能力，但若依照醫療器械注冊人制度，注冊人提交自檢報告，則要求注冊具備聲明自檢項目的檢驗能力。進行注冊前檢驗的樣品，尤其對于無須進行由試制小樣向規模化生產樣品轉化的醫用電氣設備，其可由注冊人進行檢驗，也可由受托生產方進行檢驗。在進行現場核查前，需明確該產品的具體生產者，對其自檢能力進行核查。核查中需關注是否具有檢驗所需的硬件設備外，更需按照《醫療器械注冊自檢工作規定(征求意見稿)》所述內容，進一步關注是否具有檢驗的實際操作能力。而對于檢驗設備，其一般屬于計量器具的，應按照《醫療器械生產質量管理規范》[6]的要求對其進行檢定或者校準。需要注意的是，規范中對計量器具檢定、校準有效期的描述并不準確，檢定證書具有有效期，但校準證書并無有效期，僅有建議下次校準日期。相比起對下次校準日期的關注，更需要關注檢驗設備的校準點，如進行電介質強度測試的耐壓測試儀，校準時應對常用的電壓輸出進行校準，如交流4 000V、1 500V及直流500V，并對計時器在1min點的值進行校準；接地阻抗測試儀則需關注是否在電流輸出25A這一點進行校準，計時器校準點是否在5s-10s間。

筆者對新法規體系下第二類醫療器械注冊幾點值得關注的變化進行了梳理和討論，希望能指導企業建立完善的檢驗能力，同時作為醫療器械監管人員在進行注冊審評及現場檢查時的參考。