加味人參養(yǎng)榮湯對(duì)卵巢癌術(shù)后化療患者免疫功能、高凝狀態(tài)及Cox-2蛋白水平的影響

鄭 康，余 春

(衢州市人民醫(yī)院 中醫(yī)科，浙江 衢州 324000)

卵巢癌是常見的女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤，臨床癥狀缺乏特異性，70%患者因出現(xiàn)臨床癥狀而就診時(shí)已發(fā)展為中晚期卵巢癌，死亡率位居女性婦科惡性腫瘤第三位[1]。近年來國內(nèi)卵巢癌發(fā)病率與病死率均逐漸升高。卵巢癌病機(jī)復(fù)雜，與遺傳、內(nèi)分泌等因素相關(guān)，手術(shù)對(duì)于早期卵巢癌患者具有重要意義，術(shù)后輔助化療可提高中晚期患者的治療效果[2]。以順鉑為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療方案是目前卵巢癌的主要化療方案之一，但化療藥物不良反應(yīng)大，可損傷免疫功能，導(dǎo)致部分患者不得不中止化療。本病隸屬中醫(yī)“癥瘕”范疇，正虛為本，癌毒積聚為標(biāo)，手術(shù)在切除腫瘤組織的同時(shí)還可損傷氣血，因此氣血虧虛型是卵巢癌患者術(shù)后的常見中醫(yī)證型，化療又可進(jìn)一步損傷正氣，因此扶正固本具有重要意義。人參養(yǎng)榮湯是中醫(yī)治療氣血虧虛證的名方，具有益氣養(yǎng)血功效，本研究在人參養(yǎng)榮湯基礎(chǔ)上進(jìn)行加減治療卵巢癌術(shù)后化療患者取得較好療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年11月—2019年3月因卵巢癌術(shù)后于衢州市人民醫(yī)院就診的92例患者(氣血虧虛型)為研究對(duì)象，按隨機(jī)數(shù)據(jù)表法分組。對(duì)照組46例，年齡39～70歲，平均(47.81±5.82)歲；癌癥分型：子宮內(nèi)膜樣癌6例，黏液性癌16例，漿液性癌24例；TNM分期：Ⅱ期13例，Ⅲ期22例，Ⅳ期11例。觀察組46例，年齡37～69歲，平均(48.27±6.19)歲；癌癥分型：子宮內(nèi)膜樣癌7例，黏液性癌16例，漿液性癌23例；TNM分期：Ⅱ期12例，Ⅲ期21例，Ⅳ期13例。兩組患者一般資料差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。卵巢癌診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]：乏力，腹部疼痛，月經(jīng)不調(diào)，體重進(jìn)行性降低，子宮附件超聲提示占位，經(jīng)病理活檢證實(shí)。中醫(yī)氣血虧虛證型標(biāo)準(zhǔn)[4]：患者乏力，胃納差，大便溏，腹痛，面色萎黃或蒼白，舌淡，舌體胖大有齒痕，脈細(xì)沉。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合卵巢癌診斷標(biāo)準(zhǔn)，手術(shù)方案均為開腹術(shù)，初次接受化療者；②納入研究前均告知研究風(fēng)險(xiǎn)，知情同意者；③中醫(yī)證型屬氣血虧虛型者；④有輔助化療適應(yīng)證者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①受試藥物過敏者；②預(yù)計(jì)生存時(shí)間不足3個(gè)月者；③女性哺乳期或妊娠期者；④嚴(yán)重臟器功能障礙或合并其他惡性腫瘤者。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(審核批號(hào)：20160502)。

1.2 治療方法

1.2.1 對(duì)照組 0.9%氯化鈉注射液500 mL+135 mg/m2紫杉醇(海正輝瑞藥業(yè)，國藥準(zhǔn)字H20059378)配伍靜滴，第1天；5%葡萄糖注射液500 mL+20 mg/m2順鉑配伍靜滴(齊魯制藥，國藥準(zhǔn)字H37021358)，第1天至第3天；21天為1個(gè)周期，治療3個(gè)周期。

1.2.2 觀察組 在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合加味人參養(yǎng)榮湯，方由黃芪25 g、當(dāng)歸10 g、白芍15 g、人參10 g、熟地黃20 g、遠(yuǎn)志15 g、川芎10 g、茯苓15 g、制半夏10 g、陳皮10 g、甘草3 g組成。每日一劑，分兩次服用，每個(gè)化療周期首日開始同步使用，連續(xù)治療2周，共治療3個(gè)化療周期。

每次化療前均予鹽酸昂丹司瓊止嘔，同時(shí)予以抑酸護(hù)胃、水化、護(hù)肝等基礎(chǔ)治療，定期監(jiān)測(cè)心電圖、肝腎功能、血常規(guī)等，根據(jù)輔助檢查結(jié)果選擇用藥。

1.3 觀察指標(biāo) 比較2組患者治療前后的實(shí)驗(yàn)室相關(guān)指標(biāo)、療效和生活質(zhì)量。①血清糖類抗原125(CA125)、糖類抗原19-9(CA19-9)腫瘤標(biāo)志物指標(biāo)，CD4+/CD8+、CD4+細(xì)胞、CD3+細(xì)胞水平，血漿黏度、全血低切黏度、全血高切黏度等血液流變學(xué)指標(biāo)；②取病變部位卵巢組織行石蠟包埋，免疫組化法測(cè)定Cox-2水平；③日常生活質(zhì)量評(píng)分(KPS評(píng)分)情況，KPS評(píng)分>80分為生活自理，50～80分為生活半自理，<50分為依賴；④臨床療效[4]：卡氏評(píng)分提高>20分為顯著提高，提高10～20分為顯效，降幅或提高<10分為穩(wěn)定，降低>10分為降低，總有效率=(顯著提高例數(shù)+提高例數(shù))/總例數(shù)×100%；⑤不良反應(yīng)(Ⅲ/Ⅳ級(jí))情況，包括骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、腎功能異常、肝功能異常、周圍神經(jīng)損傷。

2 結(jié)果

2.1 免疫功能比較 治療前，兩組CD4+/CD8+、CD4+、CD3+水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組CD4+/CD8+、CD4+、CD3+水平均降低，而觀察組高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 治療前后患者免疫功能比較Table 1 Comparison of immune function between the two

2.2 腫瘤標(biāo)志物比較 治療前，兩組CA125、CA19-9水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組CA125、CA19-9水平均降低，且觀察組低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 治療前后患者腫瘤標(biāo)志物比較Table 2 Comparison of tumor markers between the two

2.3 血液流變學(xué)指標(biāo)比較 治療前，兩組纖維蛋白原、全血高切黏度、全血低切黏度水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組上述指標(biāo)均降低，且觀察組低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 治療前后患者血液流變學(xué)指標(biāo)比較Table 3 Comparison of hemorheological indexes between the two

2.4 KPS評(píng)分比較 治療前，對(duì)照組KPS評(píng)分為(68.29±8.61)分，觀察組為(67.91±8.27)分，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.716，P>0.05)。治療后，對(duì)照組KPS評(píng)分為(78.37±6.94)分，觀察組為(86.03±5.40)分，兩組KPS評(píng)分均增高，且觀察組高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.5 Cox-2表達(dá)情況比較 治療前，對(duì)照組36例Cox-2表達(dá)陽性，觀察組35例Cox-2表達(dá)陽性，2組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.119，P>0.05)。治療后，對(duì)照組Cox-2表達(dá)陽性為15例，觀察組Cox-2表達(dá)陽性為4例，兩組Cox-2表達(dá)陽性比例均降低，且觀察組低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.6 臨床療效比較 觀察組總有效率為91.31%(42/46)，高于對(duì)照組的71.74%(33/46)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.845，P<0.05)。見表4。

表4 兩組臨床療效比較[n(%)]Table 4 Comparison of clinical efficacy between the two groups [n(%)]

2.7 Ⅲ/Ⅳ級(jí)不良反應(yīng)比較 觀察組Ⅲ/Ⅳ級(jí)不良反應(yīng)總發(fā)生例數(shù)為15例，對(duì)照組為25例，觀察組總發(fā)生率(32.61%)低于對(duì)照組(54.35%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.423，P<0.05)。見表5。

表5 兩組Ⅲ/Ⅳ級(jí)不良反應(yīng)比較[n(%)]Table 5 Comparison of grade Ⅲ/Ⅳ adverse reactions between the two groups [n(%)]

3 討論

免疫力降低時(shí)機(jī)體免疫監(jiān)視功能降低，使癌細(xì)胞大量增殖成為可能。化療導(dǎo)致免疫損傷，不但增加感染風(fēng)險(xiǎn)，還可增加復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，影響患者預(yù)后。林蘭娟等[5]研究發(fā)現(xiàn)，卵巢癌患者術(shù)后采用順鉑及紫杉醇聯(lián)合的化療方案，同時(shí)服用黃芪扶正湯，其CD3+、CD4+水平高于單用順鉑及紫杉醇聯(lián)合的化療，提示中藥聯(lián)合有助于減輕化療所致的免疫損傷。本研究結(jié)果顯示，治療后兩組CD4+/CD8+、CD4+、CD3+水平均降低，但觀察組CD4+/CD8+、CD4+、CD3+水平均顯著高于對(duì)照組。

CA19-9是臨床上常見的Ⅰ型乳化糖系巖藻五糖，分布于胰腺、胰腺癌、卵巢、膽管上皮、胃、結(jié)直腸等組織，對(duì)于化療藥物敏感性預(yù)測(cè)、卵巢癌診斷及預(yù)后評(píng)估均具有重要意義。CA125源于上皮性卵巢癌抗原糖蛋白，對(duì)卵巢癌診斷敏感性高達(dá)80%。本研究結(jié)果顯示，治療后，觀察組CA125、CA19-9水平均顯著低于對(duì)照組，提示聯(lián)合應(yīng)用加味人參養(yǎng)榮湯有助于降低腫瘤標(biāo)志物水平。

研究表明，Cox-2在卵巢良性腫瘤中并不表達(dá)，但受到促癌劑、細(xì)胞因子影響可顯著升高，其過表達(dá)與惡性腫瘤密切相關(guān)[6]。Cox-2在許多實(shí)體腫瘤如肺癌、宮頸癌、乳腺癌等中均呈高表達(dá)，卵巢癌組織中Cox-2蛋白表達(dá)成倍增高，可誘導(dǎo)新生血管生成，其水平高于卵巢交界性腫瘤且與惡性腫瘤轉(zhuǎn)移發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)[7]。有研究[8]發(fā)現(xiàn)，卵巢轉(zhuǎn)移癌中Cox-2蛋白表達(dá)水平高于卵巢原位癌，且在新發(fā)灶及侵襲灶中更易檢測(cè)出Cox-2，其水平還與癌癥分期、預(yù)后密切相關(guān)。辛兵等[9]發(fā)現(xiàn)Cox-2抑制劑有助于縮小腫瘤體積，促進(jìn)細(xì)胞凋亡，減少化療藥物耐藥。本研究結(jié)果顯示，治療后，觀察組Cox-2表達(dá)陽性比例顯著低于對(duì)照組。

腫瘤患者可存在微炎性反應(yīng)狀態(tài)，導(dǎo)致IL-6等促炎性因子水平顯著升高，血小板功能活化，纖維蛋白原因此大量合成，從而引起高凝狀態(tài)[10]。卵巢癌細(xì)胞還可直接分泌IL-6從而加重炎癥反應(yīng)，促進(jìn)血小板生成素分泌，加重高凝狀態(tài)，而凝血物質(zhì)與腫瘤細(xì)胞結(jié)合成瘤栓后可幫助癌細(xì)胞抵御人體免疫殺傷。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組纖維蛋白原、全血高切黏度、全血低切黏度水平均明顯低于對(duì)照組，高凝狀態(tài)得到了有效改善。

中醫(yī)認(rèn)為本病隸屬“癥瘕”“腹痛”等疾病范疇，正虛是發(fā)病的根本，正氣不足，邪毒外感，阻滯氣血，導(dǎo)致氣滯血瘀；寒凝內(nèi)結(jié)，困阻陽氣，或濕熱瘀毒，日久不去而留滯成積，最終發(fā)為癥瘕。癌毒積聚又可消耗正氣，損傷氣血，加上金創(chuàng)術(shù)可進(jìn)一步損傷氣血，因此患者常表現(xiàn)為氣血虧虛證。緩則治其本，中醫(yī)認(rèn)為治療當(dāng)以益氣養(yǎng)血為主，與化療藥物合用標(biāo)本兼顧。加味人參養(yǎng)榮湯是結(jié)合臨床在中醫(yī)名方基礎(chǔ)上調(diào)整而來，方中人參具有補(bǔ)益肺脾、大補(bǔ)元?dú)狻⑸蝠B(yǎng)血功效，為全方君藥；黃芪、茯苓均入脾胃經(jīng)，其中茯苓化濕健脾，黃芪益氣健脾、固表，黃芪還入肺經(jīng)，兩藥合用肺脾同調(diào)，促進(jìn)宗氣生成；熟地黃益腎填精，養(yǎng)陰，白芍入肝經(jīng)，具有養(yǎng)血柔肝止痛功效，可調(diào)和肝疏泄功能，與熟地黃合用肝腎同調(diào)，體現(xiàn)了“肝腎同源”；當(dāng)歸養(yǎng)血補(bǔ)血，與黃芪合用氣血雙補(bǔ)，且具有活血功效，使補(bǔ)血也不滯，上述藥物合用為臣藥；遠(yuǎn)志安神；陳皮理氣化濕，促進(jìn)脾運(yùn)恢復(fù)；制半夏燥濕化痰，散結(jié)消腫，與陳皮合用則化濕之力增；合為佐藥；甘草調(diào)和藥性。

觀察組聯(lián)合加味人參養(yǎng)榮湯，結(jié)果顯示治療后觀察組KPS評(píng)分顯著高于對(duì)照組，總有效率顯著高于對(duì)照組，觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率(Ⅲ/Ⅳ級(jí))明顯低于對(duì)照組。加味人參養(yǎng)榮湯作用機(jī)制復(fù)雜，主要包括[11]：(1)加味人參養(yǎng)榮湯中的黃芪、人參等藥物可提高機(jī)體免疫力，半夏具有較強(qiáng)的抑制癌細(xì)胞復(fù)制作用；(2)益氣健脾方可預(yù)防骨髓抑制，改善胃腸道功能，預(yù)防免疫損傷，從而減輕化療不良反應(yīng)；(3)加味人參養(yǎng)榮湯可抑制炎癥反應(yīng)，抗氧化，改善高凝狀態(tài)，預(yù)防新生血管形成，是當(dāng)前治療惡性腫瘤的重要思路，當(dāng)然其作用靶點(diǎn)可能不局限于本研究，有待于進(jìn)一步研究證實(shí)。

綜上，對(duì)于卵巢癌術(shù)后化療患者(氣血虧虛型)而言，聯(lián)合加味人參養(yǎng)榮湯可提高免疫功能，改善高凝狀態(tài)，提高生活質(zhì)量和療效，降低不良反應(yīng)發(fā)生。