經顱直流電刺激轉躁風險及其相關因素

吳政霖，徐逸，張夢珂，金華，洪武

經顱直流電刺激治療(transcranial direct current stimulation，tDCS)是近年來逐漸受到關注和重視的一種非侵入性神經調控治療，被應用于抑郁癥等多種神經精神疾病的治療[1]。除了有效性，tDCS治療的安全性也逐漸被重視[2]。一些研究和病例報告發現tDCS在抑郁障礙治療中出現輕躁狂/躁狂發作的現象[3-5]。本文將從tDCS治療抑郁障礙的基本概況、轉躁率、轉躁相關因素等方面進行綜述，期待為今后抑郁障礙精準tDCS治療提供理論依據，尤其是雙相抑郁以及雙相高危的單相抑郁患者的治療。

1 tDCS在抑郁障礙治療中的研究

tDCS治療是通過電極片接觸(一個陽極、一個陰極)顱腦皮膚給予微量直流電作用于大腦，陽極刺激增強神經活性，而陰極刺激降低神經活性，從而促進神經可塑性，從而起到抗抑郁療效[6]。近十余年來，已有大量研究證實tDCS治療在單相抑郁和雙相抑郁中均具有抗抑郁療效[1,7]。

在大部分tDCS抗抑郁治療研究中，刺激部位多選擇左側前額葉背外側皮質(dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC)，該區域被證實與抑郁狀態相關，而不同研究在陰極部位放置不太一致，包括右側DLPFC、右外側眶額葉、右側眶上部位或者顱腦以外部位。

除了抗抑郁療效，tDCS還被認為具有改善抑郁障礙患者的認知功能，并被發現可能對躁狂發作也有治療作用。

2 tDCS治療的不良反應及誘發躁狂

tDCS治療的不良反應總體上較少，其中可能出現的不良反應有頭痛、惡心、焦慮、激越、視覺不適、疲乏感，以及電極放置部位皮膚發紅、針刺感、灼燒感等[6]。除了上述不良反應，近幾年來逐漸有報道tDCS在治療抑郁障礙中出現輕躁狂/躁狂發作的現象。

有關tDCS治療誘發輕躁狂/躁狂的報道，最早是2010年Arul-Anandam等[8]的報道，該研究報道了一位57歲男性抑郁癥患者接受左側DLPFC部位的tDCS治療8次后，出現思維活躍癥狀(≤4 d)，當治療繼續到10次時，患者躁狂相關癥狀更為嚴重，且持續時間>4 d，達到輕躁狂診斷標準。同年，Baccaro等[9]報道了另一例58歲男性抑郁癥患者接受tDCS治療后出現短暫的情緒高漲和行為增多等表現。

此后，Galvaez等[10]報道了一例33歲雙相障礙女性患者，在接受tDCS治療后出現輕躁狂相關癥狀。

2013年，Brunnoni等[3]研究報告了8例患者(共有120例單相抑郁和雙相抑郁患者參與該研究)出現輕躁狂癥狀，而出現輕躁狂癥狀患者中，有7例是tDCS治療，另1例接受偽刺激治療。

3 tDCS治療誘發輕躁狂/躁狂的概率

迄今為止，tDCS治療誘發躁狂現象主要來源于個案報道和一些臨床研究的不良反應報告。見表1。尚無單獨的轉躁相關研究。根據目前已有的文獻報道，Berlow[11]等系統綜述了5項tDCS治療抑郁癥的隨機對照研究，共有731例患者數據納入分析(其中tDCS治療組367例，偽刺激364例)，共有13例受試者出現輕躁狂/躁狂(其中12例出現在tDCS治療組，1例出現在偽刺激組)。結果提示tDCS治療單相抑郁出現轉躁的概率為3.3%(12/367)，說明tDCS治療風險明顯高于偽刺激誘發輕躁狂/躁狂的概率(0.27%)[12]。

表1 tDCS治療抑郁障礙研究中出現轉躁案例比較

除了單相抑郁，在雙相抑郁的研究中也有相似的報道。Dondé等[6]系統綜述了近年來tDCS治療雙相抑郁的研究[13-20]，出現轉躁的概率為3.5%(6/170)[9-10,16,20-22]。僅略高于tDCS治療單相抑郁誘發躁狂的概率。針對此問題，Brunoni 等[4]進一步進行系統綜述，結果發現tDCS在單相抑郁和雙相抑郁治療中誘發躁狂的概率差異無統計學意義。

4 tDCS治療誘發輕躁狂/躁狂的相關因素

4.1 患者因素和聯合治療因素 從目前的研究報道中，發現存在以下情況的患者容易出現轉躁：既往有抑郁或雙相抑郁病史，或者伴有雙相高危因素的患者。且研究[7]發現12例轉躁的患者中，有8例(66.6%)患者聯合使用5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)。提示聯合使用抗抑郁藥，即使是低劑量都可能增加轉躁風險，尤其是雙相抑郁患者，以及有閾下輕躁狂癥狀的單相抑郁患者。而聯合心境穩定劑與誘發躁狂風險是否有關，目前尚缺乏足夠證據。從表1中顯示6例tDCS治療雙相抑郁出現轉躁的病例中，有3例患者同時聯合心境穩定劑或/和非典型抗精神病物。因此，尚難以判斷同時聯合心境穩定劑或非典型抗精神病藥，是否有助于預防轉躁。

4.2 治療參數因素

4.2.1 電流強度和刺激時間 從表1列出的轉躁病例中發現，所有病例里所采用的電流強度都<2 mA。刺激時間在20～30 min。治療次數方面不一，從目前有轉躁的病例分析，有2次治療后出現轉躁，也有15次治療后出現。

因此，從現有的數據看，轉躁風險是否與電流強度、刺激時間和治療次數相關，目前尚難以判斷，需要進一步研究確認。

4.2.2 刺激部位和刺激面積 迄今為止，大部分tDCS治療抑郁障礙的研究中，陽極刺激多為左側DLPFC，陰極有右側DLPFC、眶額葉、眶上以及顱外部位(如上肢上部)[7]。有研究者嘗試將治療過程中出現楊氏躁狂量表分升高的3例患者(平均升高5分)的治療電極，陰陽極放置進行調換，發現有1例患者的楊氏躁狂量表分出現下降(下降7.5分)。說明刺激部位的改變，可能與誘發躁狂，或改善躁狂癥狀有關。該觀點與右側DLPFC高頻rTMS刺激可能具有控制躁狂發作療效的假設不謀而合。

因此，需要進一步探索不同刺激靶部位在抗抑郁療效、誘發躁狂以及作用機制上的差異，尤其是雙相抑郁以及具有雙相高危因素患者的治療靶部位選擇上，需要進一步探索。

有關刺激面積，目前大部分研究刺激面積為7 cm × 5 cm，其中有2項研究[16，20]采用5 cm × 5 cm。目前尚難以判斷刺激面積是否與轉躁風險有關。

5 總結和展望

tDCS治療是近幾年來逐漸發展起來的具有抗抑郁作用的神經調控治療技術，在抑郁癥和雙相障礙的治療中具有重要的應用前景。然而，有關tDCS治療的不良反應，尤其是轉躁風險值得關注和重視。tDCS治療具有一定轉躁風險，與接受偽刺激相比，接受真tDCS的患者轉躁風險增加，發生概率與抗抑郁藥相似[23]。雙相抑郁患者以及那些曾有閾下輕躁狂病史的單相抑郁患者，可能轉躁風險更高。聯合使用抗抑郁藥可能增加轉躁風險。tDCS治療參數設置與轉躁風險的相關性，目前尚難以明確，其中刺激部位的選擇可能與轉躁風險有關。

目前尚缺乏聚焦于tDCS轉躁現象的研究。基于目前的研究數據，我們提出以下建議。首先，治療過程中，需要進行躁狂相關癥狀的監測，比如定期進行楊氏躁狂量表等的評估。其次，對于雙相障礙以及那些曾有過閾下輕躁狂的單相抑郁患者，需要更加注意加強轉躁風險的監測。第三，單相抑郁患者如聯用抗抑郁藥，需要加強監測。雙相抑郁患者使用tDCS治療，建議同時聯合心境穩定劑或/和非典型抗精神病藥，不建議同時聯合抗抑郁藥。第四，需要進一步探索tDCS參數設置對轉躁風險的影響，尤其是刺激靶部位的選擇。第五，需要進一步探索tDCS治療誘發輕躁狂/躁狂的相關因素和機制，從而進一步優化tDCS治療參數設置，做到個體化精準治療。