加拿大情緒和焦慮治療網絡指南對圍產期婦女抑郁癥的治療探究

朱云程，江茜茜，季海峰，薛連學，鄧麗麗，劉麗

加拿大情緒和焦慮治療網絡(CANMAT)指南由一個非盈利科學和教育機構發布修訂的治療抑郁障礙(MDD)循證臨床指南;其在2016年進行了更新，納入了新的循證證據。指南的范圍仍然是成人MDD的治療管理。圍產期抑郁發生在孕期及產后第1年；美國《精神障礙診斷與統計手冊》第5版(DSM-5)定義圍產期抑郁發生在孕期和分娩4周內；指南的數據是40%的產后抑郁發作者在懷孕期間已經起病，7.5%的婦女在懷孕期間有過重度抑郁發作，6.5%婦女在產后前3個月經歷過一次重度抑郁發作；如果輕度抑郁障礙也被考慮進去的話，這個比例將分別被提高到18.4%和19.2%[1-2]。產后抑郁發作會影響嬰幼兒的發展以及患者家庭結構和社會功能，增加未來罹患MDD的風險。

1 圍產期抑郁發作的管理原則

有研究[3]提示高達50%的懷孕屬于意外妊娠。因此，對于婦女懷孕的計劃管理和發生懷孕(無論計劃中還是計劃外)所選擇治療策略安全性的討論應成為所有育齡婦女抑郁評估的重要部分。

妊娠期間和產后MDD的治療計劃制定是對臨床精神醫生的一個特殊挑戰，因為不僅是治療患者，還包括胎兒或嬰兒此時也被暴露在孕期或哺乳期的抗抑郁藥物治療中，存在已知或未知的風險，而且目前所掌握的風險證據仍然有限。DSM-5定義圍產期MDD作為一個獨立診斷條目，考慮到MDD及其治療在圍產期所帶來的特殊的風險和治療的不確定性，DSM-5為妊娠期和產后的輕至重度抑郁發作制定了單獨的臨床推薦，其中疾病嚴重程度與MDD嚴重程度診斷標準相同。

2 妊娠期間的抗抑郁治療

決定是否在妊娠期接受治療必須平衡胎兒與抗抑郁藥治療的相關風險暴露；支持治療的證據是充分的，如妊娠期間不及時治療，妊娠期MDD不僅與營養不良、產前檢查、吸煙和藥物濫用有關，也與孕婦的個人痛苦體驗有很大關系。抑郁的風險可增加不良產科結局，如低胎齡兒、新生兒ICU監護率、新生兒并發癥發生率、產后母嬰關系問題發生率、嬰兒睡眠問題發生率、嬰幼兒輕度智力發育遲緩和后續持續出現的認知、行為、情感問題。

按照CANMET指南推薦，妊娠期間的MDD治療建議不僅是藥物治療，納入治療方案的還有心理治療和物理治療，并有證據等級。見表1。

表1 妊娠期MDD的治療建議

一線治療推薦用于輕度和中度的抑郁障礙，薈萃分析[4]支持認知行為療法和人際關系治療有效。選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)是公認的MDD一線治療藥物；其中SSRI與認知行為治療和人際關系治療也被同時考慮為一種治療方案。除了帕羅西汀外，其他SSRI類藥以及新型抗抑郁藥缺乏影響生殖的相關數據，產前臨床使用非常有限。帕羅西汀和氯丙咪嗪藥物在治療女性的抑郁癥狀和治療的依從性方面證據充分，但是會增加新生兒心血管畸形的風險，所以避免使用。應避免在妊娠期使用多慮平，因已證實多慮平可通過乳汁分泌造成并發癥。單胺氧化酶抑制劑與鎮痛和麻醉劑有藥物相互作用，明確不推薦在妊娠期使用，如必須使用則需先咨詢麻醉科協商產程的處理。

其他治療方法包括神經刺激和中醫中藥也可納入Ⅲ級建議[5]。但需要特指神經刺激部位和中醫中藥的種類，不適宜作為整體推薦。需要注意的一個重要原則是妊娠期間癥狀需要得到快速改善，以往對該婦女有效的干預措施，只要不是治療的禁忌證可以上升為潛在的二線推薦治療方案優先討論其可行性[6]。

妊娠期MDD治療需與一般MDD治療保持一致性，使用抗抑郁藥應該在治療后緩解的低風險女性人群中繼續維持治療6～12個月，如果既往有高復發風險的患者需要更長時間的治療。藥物是妊娠期MDD首選治療方法，可以合并認知行為療法或人際關系療法。上述提及的SSRI屬于二線推薦。無抽搐電休克治療以及其他抗抑郁藥列為三線推薦。聯合藥物治療需要慎重考慮，聯合用藥對胎兒的短期和長期風險目前不清楚。

3 妊娠期使用抗抑郁藥的風險

研究抗抑郁藥在妊娠期間的風險非常有限，母親抑郁情況、藥物濫用情況、產檢脫落、產婦身體健康問題等都會造成不同的暴露因素從而影響治療。結果就會混淆抗抑郁藥和這些風險之間的關聯。目前現有的研究不能完全調整這些因素、控制這些變量以完成必要的觀察研究，所以究竟是抗抑郁藥的治療結果還是疾病的自然病程就很難明確。

目前，多數的抗抑郁藥還未能證實與先天畸形的風險增加有關；只有帕羅西汀能夠確定罹患心血管畸形風險的OR值約為1.5[7]；氯米帕明也是同樣的結果；這是SSRI類中唯一明確不能使用的藥物。有些功能性的損傷和并發癥可能自發緩解，并沒有被重視起來，如妊娠早期使用氟西汀也會略增新生兒先天畸形風險[8]。其他抗抑郁藥不是沒有風險，而是并沒有積累到一定的數據量以回答“是”或“否”的問題，其中就包括除帕羅西汀以外的SSRI、安非他酮、米氮平、5-羥色胺去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRI)和除氯米帕明以外的三環類。抗抑郁藥的風險評估是多維度的，并不能僅僅局限于產前檢查的常規B超畸形篩查所發現的軀體問題，應該考慮更多的縱向研究以觀察藥物暴露胎兒的身心發育的整體情況。

妊娠早期SSRI使用和流產之間也有弱相關性(OR約為1.5)，藥物使用平均縮短4 d的妊娠周期和74 g的新生兒體質量[9]。無論是致畸風險還是流產風險都沒有超過2倍，這是公認的具有臨床意義的提示值[10]。SSRI在妊娠晚期使用會造成分娩后新生兒出生后的適應問題，比如神經過敏、易怒、震顫、呼吸窘迫、過度哭泣，發生率為15%～30%，癥狀呈自限性，一般2～14 d緩解。這主要與藥物的半衰期有關，其中帕羅西汀、文拉法辛、氟西汀是風險最高的[11]。有限的資料[12]還表明，妊娠晚期服用SSRI可能會增加新生兒持續性肺動脈高壓的風險，其絕對風險率為0.29%～0.35%，而一般人群的風險為0.2%。

軀體疾病可通過畸形篩查，但是抗抑郁藥對后續智力、心理發育的影響也是重要的關注點之一。有限的研究[13]表明，胎兒宮內暴露于SSRI沒有造成長期的產后影響，其中包括持久的認知、語言、情感或行為問題。盡管少數研究[14]表明，妊娠期使用SSRI可能會導致患有孤獨癥譜系障礙的后代概率增加，但這些研究有重要的方法論上的局限，獲得的結果也是較寬范的置信區間，需要進一步驗證結果的可重復性。

4 產后的抗抑郁治療

即使度過了妊娠期，產后抑郁癥如果不治療，對產婦和其家庭的影響依舊巨大。產后抑郁癥會嚴重影響母嬰之間的情感聯系，導致后代的認知、情感、行為問題。當然，合理的治療能夠有效減少這種風險。

抗抑郁藥治療期間，母乳喂養是不受限制的。母乳喂養期間藥物治療的選擇必須考慮藥物短期的不良反應和對新生兒長期神經發育的影響。如果產婦停止母乳喂養，那么治療同MDD。產后抑郁治療一線、二線推薦與妊娠期抑郁相同[4]；這些治療方法對兒童期的影響最小[15]。結構化的訓練、抑郁個體化的針灸、中醫中藥也有部分證據支持抗抑郁治療有效[16]。由治療師幫助的在線認知行為療法、正念療法、支持性心理治療、夫妻共同治療、精神動力學療法并沒有提供有效的證據。見表2。

表2 產后MDD的治療

盡管隨機對照試驗證據肯定了氟西汀、帕羅西汀作為三線推薦的證據，但是其具有較長的藥物半衰期和對嬰幼兒具有輕度的藥物不良反應需要被考慮，而且這些不良反應進一步研究又與心血管畸形有關[17]。因為在哺乳期婦女中證據有限，其他第二代抗抑郁藥均被歸類為三線治療。在三環類藥物中，阿米替林在泌乳方面具有最有力的良性記錄[18]。產后應避免使用多慮平，因為有報道[19]使用多慮平的患者母乳喂養的嬰兒有明顯的不良反應。重復經顱磁刺激、強光治療對輕、中度MDD可能有效。

對于產后的MDD，首選使用藥物治療，可以輔助心理治療。西酞普蘭、艾司西酞普蘭和舍曲林為首選藥物；其他抗抑郁藥作為第二選擇。無抽搐電休克治療因為其不良反應而作為三線推薦，尤其是伴有精神病性癥狀的MDD，好處是該治療不影響母乳喂養，并且用于麻醉的丙泊酚代謝極快，這些都是其在哺乳期的特殊優勢。

5 哺乳期抗抑郁藥的風險

暴露于抗抑郁藥在母乳喂養的嬰兒比暴露在子宮內低5～10倍，總體風險已經有所降低。早產兒或者肝腎功能異常的嬰兒血藥濃度可能高一些。所以使用藥物時需咨詢兒科醫生新生兒的具體情況。嬰兒相對劑量<10%通常認為是一條安全線，所有參與研究的SSRI類和SNRI類藥物都符合這一判斷標準[20]。舍曲林、氟伏沙明、帕羅西汀檢測具有最低的嬰兒相對劑量和母乳/血漿濃度比。在對200多名母乳喂養期間接觸舍曲林或帕羅西汀的嬰兒進行的研究中，僅發現了一些輕微的反應。西酞普蘭和氟西汀有較高的嬰兒反應率(4%～5%)，但這些反應是可逆的，一般僅限于短暫的易怒、躁動、嗜睡或失眠的增加[21]。如果考慮到較低的嬰兒相對劑量，那么阿米替林在三環類藥物中是個很好的選擇。到目前為止，單胺氧化酶抑制劑在哺乳期的研究中還沒有出現過。研究也有其局限性，目前尚缺乏哺乳期暴露于抗抑郁藥的嬰兒的長期神經發育的可靠數據。