阿托伐他汀對雙相障礙伴有代謝綜合征患者代謝指標的影響

張松，吳宇，李慧，李文飛

雙相障礙(BD)是一種慢性致殘性的重型精神疾病，其特征是情緒的極端變化，多數患者首次發病年齡在20～30歲[1]。近年來研究[2]發現，世界范圍內BD共病代謝綜合征(MS)發病率為16.7%～67.0%；其病因和病理生理學機制目前尚不清楚；MS增加了BD患者罹患心血管疾病和2型糖尿病的風險[3]。阿托伐他汀是目前廣泛應用的調脂治療及防治心腦血管疾病的核心藥物；研究[4]表明其可降低MS患者心腦血管事件；短期使用可以增加胰島素敏感性，改善胰島素抵抗，長期使用能有效降低2型糖尿病發生的風險[5]。經本院倫理委員會批準，本研究探討阿托伐他汀對改善BD共病MS療效，以及與精神藥物合并使用的安全性。

1 對象和方法

1.1 對象 為2019年3月至2020年5月在本院住院的BD共病MS患者;納入標準：①BD診斷符合《國際疾病分類》第10版(ICD-10)標準；MS診斷采用中華醫學會糖尿病學分會(CDS)標準；②年齡18～60歲，性別不限；③無代謝性疾病家族史；④患者及其監護人同意并簽署知情同意書。排除標準：①患有嚴重的軀體疾病，如腦梗塞、心臟病、腫瘤、肝炎及原發性高脂血癥；②哺乳期及懷孕的婦女；③對他汀類藥物過敏的患者；④吸煙、飲酒及興奮類藥物依賴的患者；⑤活動性肝病血清轉氨酶超過上限3倍者、肌病者。MS診斷標準為具備以下4項中的3項以上:①超重和(或)體質量指數(BMI)≥25.0 kg/m2;②血糖(FPG)≥6.1 mmol/L和(或)餐后2h血糖(2h-PG)≥7.8 mmol/L,和(或)已確診糖尿病并治療者;③收縮壓/舒張壓(SBP/DBP)≥140/90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)和(或)已確診高血壓并治療者；④血脂紊亂:三酰甘油(TG)≥1.7 mmol/L,和(或)高密度脂蛋白(HDL)<0.9 mmol/L(男),<1.0 mmol/L(女)。共100例BD共病MS患者入組，采用計算機隨機數字法分為研究組及對照組，各50例。

1.2 方法

1.2.2 臨床指標觀察 于入組時空腹進行血脂、血糖等檢查以及體質量、身高的測量；治療后4、8周末進行血脂、空腹血糖檢測及體質量、身高及血壓測量，計算BMI；采用治療中出現的癥狀量表進行不良反應評估。

2 結果

2.1 兩組一般情況比較(表1) 療程結束時，研究組脫落4例(1例療效不佳換藥、2例因出院失訪、1例因軀體疾病)、對照組脫落2例。兩組一般情況及藥物治療情況比較差異無統計學意義。

表1 兩組患者一般資料比較例數，%)

2.2 治療前后兩組各項指標比較(表2) 治療前兩組各觀察指標比較差異無統計學意義。治療后，研究組TG、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL)水平較治療前明顯降低，HDL、BMI較治療前明顯升高(P均<0.05)；對照組TG、TC、LDL、BMI、血壓、FPG較治療前明顯升高(P均<0.05)；治療8周末，研究組血TG、TC、LDL、FPG水平及BMI明顯低于對照組，HDL明顯高于對照組(P均<0.05)。

表2 兩組治療前后各項指標比較

2.3 兩組不良反應發生率比較(表3) 兩組患者治療觀察過程中出現的不良反應均較輕，經相應處理后能夠減輕或消失，無患者因藥物不良反應而退出研究。兩組間不良反應發生率比較差異無統計學意義。

表3 兩組不良反應發生率比較(例數，%)

3 討論

國內外研究[6-8]發現，不同民族、地區BD共病MS的發生率高于普通人群；我國BD患者共病MS的發病率約為25.7%，明顯高于一般人群的發病率9.6%[9]。BD共病MS的危險因素為不良的生活方式、精神藥物的不良反應、抑郁的非典型癥狀[10-11]。合并MS的患者精神癥狀表現得更為復雜，使得BD患者的預后變差，預期壽命減少了25～30年[12]；回顧性分析顯示，BD患者最主要的死因為心血管疾病。研究[13]發現治療BD的鋰鹽、丙戊酸鹽和抗精神病藥都可引起患者體質量增加，增加MS的發生率。MS發病率在體質量正常者約為5%，而在肥胖者中高達60%[14]；其可能機制為精神藥物因阻斷多巴胺、5-羥色胺受體，引起鎮靜作用、食欲增加、活動減少而使患者體質量增加，加重代謝紊亂。

阿托伐他汀是一種3-羥基3-甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑，能夠抑制膽固醇合成限速酶HMG.CoA還原酶，減少膽固醇合成，繼而上調細胞表面LDL受體，加速血清LDL分解代謝。一項大型臨床試驗[15]結果顯示，相對于安慰劑治療，使用阿托伐他汀10 mg/d可使急性冠心病事件、冠狀動脈血運重建或中風的相對風險降低37%。阿托伐他汀的療效早在開始治療后6個月就很明顯，在先前沒有心血管疾病的高血壓或糖尿病患者中，阿托伐他汀使所有心血管事件和手術的相對風險降低25%。

本研究結果顯示，治療后研究組TG、TC、LDL均較治療前明顯降低，HDL較治療前明顯升高；代謝指標明顯好于對照組；提示阿托伐他汀能有效改善BD共病MS患者的糖脂代謝指標。對照組觀察期間體質量增加明顯，BMI、血壓、FPG較入院時明顯升高；提示阿托伐他汀雖不具有降低體質量、血壓、控制血糖的作用，但可能對使用精神藥物治療的BD患者體質量、血壓、血糖的惡化有一定調控作用。

他汀類藥物的安全性較高，在8周的隨訪過程中并未發現阿托伐他汀對骨骼肌產生嚴重不良反應，如橫紋肌溶解、肌痛等，也沒有因轉氨酶過高而停止使用阿托伐他汀，不良反應較少且輕微，沒有患者因阿托伐他汀的不良反應而退出試驗。

本研究過程中對BD患者使用情緒穩定劑聯合第二代抗精神病藥，并未對藥物進行過多干預，具有一定的可推廣性，可以適用于BD患者伴有MS的患者，對其MS具有一定療效，不良反應少，且安全性好，對伴有MS和BD的患者預防心、腦血管性疾病的會大有益處。本研究不足之處為比如研究樣本量較少，觀察時間短，阿托伐他汀的長期療效并未觀測到，這需進一步擴大樣本進對患者進行長期隨訪，在今后進一步驗證。