影響帕羅西汀抗抑郁治療早期療效的因素分析

房萌，肖樂，周佳，王剛

研究[1]發現，抑郁障礙和肥胖相互增加彼此的發病率；提示兩者可能具有共同的生物機制[2]。體質量指數(BMI)是反映肥胖程度的指標，正常BMI的抑郁障礙患者服用抗抑郁藥的療效優于高BMI患者[3-4]。研究[5]表明肥胖(BMI>35)預示著對抗抑郁藥的反應不良。BMI對于不同藥物療效的影響可能并不相同，如高BMI和肥胖會影響抑郁障礙患者對氟西汀[6]和去甲替林[7-8]的抗抑郁療效，但對艾司西酞普蘭、舍曲林、去甲文拉法辛療效的影響證據不足[9]；肥胖患者使用文拉法辛的療效要優于艾司西酞普蘭[10]；安非他酮聯合艾司西酞普蘭對肥胖抑郁障礙患者的療效要優于艾司西酞普蘭單藥治療[11]。帕羅西汀是臨床常用的治療抑郁障礙的藥物，且血藥濃度不受體質量的影響。經首都醫科大學附屬北京安定醫院倫理委員會審批，本研究探討BMI等因素對帕羅西汀早期療效及安全性的影響。

1 對象和方法

1.1 對象

2012年11月至2016年8月共有5家中心參與多中心隨機雙盲對照研究[12]，分別是首都醫科大學附屬北京安定醫院、河北醫科大學第一醫院、西安交通大學第一附屬醫院、昆明醫科大學第一附屬醫院。本研究納入第一階段開放治療期使用帕羅西汀的抑郁障礙患者。入組者年齡18～60歲，均符合美國《精神障礙診斷與統計手冊》第4版(DSM-IV)抑郁障礙標準；并完成簡明國際神經精神訪談(MINI)16種軸I精神疾病的簡短結構式訪談；漢密爾頓抑郁量表17項(HAMD-17)≥20 分，且第1條目(心境低落)分≥2；排除合并 DSM-IV 軸Ⅰ的其他診斷、共病嚴重軀體疾病、器質性精神疾病、哺乳期及妊娠期女性、3 個月內接受過電休克治療。所有入組者均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.2 臨床測量及評估 入組時測量患者基線身高和體質量，計算BMI并根據世界衛生組織制定的亞洲人BMI標準進行分組(<18.5為低體質量，18.5～23.9為正常，24～27.9為超重，≥28為肥胖)。分別于入組時及服藥2周末進行HAMD-17評估；觀察指標為早期改善率(第2周末HAMD-17總分減分率≥20%[13-14]的患者比例)、減分值及減分率。記錄治療期間不良反應發生情況。

2 結果

2.1 入組者分組及一般情況比較

共472例患者入組，其中正常體質量組279例(59.1%)、超重/肥胖組147例(31.2%;超重132例，肥胖15例)、低體質量組46例(9.7%)。3組間性別、年齡、首發年齡比較差異有統計學意義(P<0.05或P<0.01)；超重/肥胖組年齡及首發年齡更大；低體質量組女性占比更高、年齡和首發年齡更小，總病程更長(P均<0.05)。見表1。

表1 各組基本情況比較

2.2 各組早期改善率及不良反應發生率比較

正常體質量組、超重/肥胖組、低體質量組的早期改善率分別為57%、49%和54%；各組間比較差異無統計學意義。干預后各組HAMD-17分、減分值及減分率比較差異無統計學意義；低體質量組不良反應發生率顯著高于其他兩組(P<0.05)。見表2。

表2 各組臨床觀察指標比較

2.3 BMI與HAMD-17評分相關性分析

Pearson相關分析顯示，BMI與HAMD-17減分值無相關(r=0.017，P=0.71)；體質量與HAMD-17減分值無相關(r=-0.0093，P=0.84)。

2.4 影響帕羅西汀早期改善率的因素分析

考察了年齡、性別、BMI、首復發、首發年齡、總病程、本次病程對早期改善的影響，Logistic回歸分析顯示首發患者獲得早期改善的可能性是復發者的2.9倍(OR=2.903,95%CI:1.832～4.600)；多元線性回歸發現，年齡(R2=0.032,F=6.56,P=0.011)以及病程(R2=0.014,F=6.41,P=0.012)影響HAMD-17減分值。

3 討論

本研究所納入抑郁障礙患者中超重人群占比31.2%，與2015年國家統計局和衛健委發布的中國一般人群的超重率(30%)類似；顯著低于歐洲類似的研究(抑郁癥超重人群52%)。本研究中9.7%的患者為低體質量，因此單列為1組進行分析；而國外的研究中，因低體質量患者數少，分析時排除低體質量的患者[15]或與標準體質量組合并[11]。本研究的人口學和臨床特征比較發現，低體質量組中女性患者的比率更高、年齡及發病年齡更早，總病程時間更長；超重/肥胖組中患者的年齡更大、發病年齡更晚；與既往研究[15]結果一致。說明隨著年齡的增長，身體代謝減慢，體質量及BMI增加的變化趨勢與抑郁障礙的慢性化和持續性的疾病軌跡一致。有研究認為肥胖和抑郁障礙存在內在關聯，兩者在臨床、神經生物、遺傳和環境等因素方面具有同源性[3]，因此，本研究重點考察BMI與療效的相關性。

然而，本研究并未發現帕羅西汀治療早期療效與抑郁障礙患者的BMI相關，但與患者的年齡、首復發和病程是早期療效的影響因素；其中低體質量患者更易出現不良反應，這一結果在既往研究中并無報道，需要在今后的研究中進一步驗證。既往研究[4]表明基線BMI會影響治療效果，超重/肥胖可以預示對抗抑郁藥物反應不佳；國外的研究[8,16-17]認為肥胖患者療效差，而超重并不影響療效。本研究未發現超重/肥胖會影響帕羅西汀的早期療效；可能與本研究中超重/肥胖組患者比率遠低于西方國家，組間差異不顯著。另外，既往研究的觀察周期多為6～12周[4]，而本研究僅觀察2周的早期療效；影響對療效的比較。本研究分別采用分類指標多因素分析Logistic及連續變量多元線性回歸進行分析，雖然納入的協變量相同，但是對數據的處理方式不同，如Logistic分析中因變量為是否達到早期改善，自變量處理為分類數據，而多元線性回歸中因變量為HADM-17減分值，自變量為連續數據，因此導致自變量對因變量的貢獻程度出現差異，最終多因素分析結果不同。

有學者認為BMI對抗抑郁療效的影響可能與肥胖導致的胰島素抵抗、炎癥因子失調和氧化應激等因素相關[9]；另外，抗抑郁藥大多對脂肪組織親和力高，體脂多意味著藥物分布廣泛，導致血藥濃度不足，從而影響療效；同時肥胖與運動減少、自卑、病恥感密切相關，而這些因素也有可能影響抗抑郁的療效[8]。有研究表明，帕羅西汀的血藥濃度并不受體質量影響，其療效與血藥濃度相關性并不強[18]，這一研究結果可以解釋為何帕羅西汀的早期療效可能不受體質量和BMI的影響。體質量對藥物療效的影響具有藥物特異性，有些藥物療效會受到體質量影響，而有些藥物則不會[19]。

本研究僅關注早期改善率，BMI是否影響帕羅西汀的遠期療效尚有待觀察；作為二次數據分析，BMI對于療效的影響不是研究的主要目的，因此沒有根據BMI對療效的影響進行樣本量計算；另外，本研究各組間病程、年齡、性別分布不均衡，可能會對研究結果造成影響。

目前國內缺乏體質量和抗抑郁藥療效相關性的研究，由于人種、體質的差異，國外研究結果并不適合我國的抑郁癥人群，今后的研究需要克服本研究的局限性，在中國人群中探討不同藥物療效與體質量的相關性及影響因素，為醫生提供臨床決策參考。