兒童難治性癲癇早期相關危險因素分析

孫 瑩，段麗芬，王惠萍，王春霞，王左華，龔 燕，張 霞

(云南省昆明市兒童醫院神經內科 650228)

癲癇是人體的中樞神經系統相對比較高發的疾病之一。根據WHO所公布的數據，目前全球的癲癇患者數量已超過5 000萬[1-2]。我國作為世界上的第一人口大國，也占據了相當比例的癲癇患者。有研究結果顯示，我國人群的癲癇發病率為0.4%～0.7%[3]。盡管目前多數癲癇患者的癲癇發作經藥物治療可得到控制，但有一部分患者對抗癲癇藥物治療反應差，癲癇發作難以控制，稱為難治性癲癇(RE),也稱頑固性癲癇[4-5]。RE在使用抗癲癇藥物的種類、治療時間、療效判斷、單用或合用藥物等方面尚未達成共識，并存在明顯的缺陷而迄今無公認的標準。我國醫學專家一般將RE定義為頻繁的癲癇發作，每個月發作4次以上，應用適當的第一線抗癲癇藥物正規治療且血藥濃度在有效范圍內，至少觀察2年，仍不能控制發作且影響日常生活；無進行性中樞神經系統疾病或占位性病變[6]。目前國內對RE的診斷大都以此為標準。有研究顯示，RE占癲癇患者的20%～30%[7-8]。RE的病程長，患者反復發作，對于家庭及社會均造成較大的傷害，尤其是兒童人群的RE，更是成為每個患兒家庭的悲劇。本研究選擇65例癲癇患兒作為研究對象，分析兒童RE的早期相關危險因素，希望為該類研究提供一定的數據基礎，為該疾病的臨床診治提供依據，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2016年1月至2019年12月本院接診的癲癇患兒65例。納入標準：(1)患兒診斷為癲癇，均經過腦電圖(EEG)、頭部磁共振成像(MRI)等相關檢查，在至少間隔24 h的時間內發生2次非誘發性癲癇即確診[3]。(2)患兒依據國際抗癲癇聯盟在2010年頒布的相關標準[3]，進行合理的聯合抗癲癇藥物治療。(3)依據相關的國際標準，定義為RE及藥物有效性癲癇。RE的定義為：依據患兒的發作類型采用不低于2種有效且患兒可耐受的聯合抗癲癇藥物治療，仍然在治療期間的最長發作期3倍時間之內或1年內出現發作。藥物有效性癲癇的定義為：患兒在治療期間的最長發作期3倍時間或者1年內未出現發作[9]。(4)患兒調查信息完整。排除標準：(1)患兒的癲癇發作類型無法確定；(2)患兒同時存在其他嚴重的軀體疾病，如先天性心臟病，血液疾病或代謝性疾病等；(3)監護人無法保證患兒用藥的依從性，藥量使用不足或頻率不符合要求；(4)患兒日常生活中存在難以改變的誘發癲癇發作的因素。按照本研究的納入和排除標準，依據患兒的相關診斷標準分為RE組(n=22)和藥物有效性癲癇組(藥物有效組，n=43)。本研究通過醫院醫學倫理委員會審查并獲得許可。

1.2 方法

查閱兩組患兒的病歷信息并聯合現場調查的方式，采集相關數據并進行分析。主要包括患兒的年齡、性別、初次發病年齡、治療前發作頻率、初次治療效果、局灶性癲癇發作、癲癇發作類型種類和變化情況、神經功能缺損情況、智力障礙情況、發作間期EEG顯示固定病灶性異常、治療前腦電圖顯示彌散性非癲癇波樣異常、頭部MRI異常、癲癇性腦病表現。對比兩組患兒的相關資料，分別以單因素和多因素的方法，分析兒童RE早期相關危險因素。

1.3 統計學處理

2 結 果

2.1 兩組患兒相關危險因素分析

兩組患兒年齡、性別、局灶性癲癇發作、癲癇發作類型改變、神經功能缺損、早期智力障礙及頭部MRI異常比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；兩組患兒初次發病年齡、初次治療前發作頻率、初次治療效果、癲癇發作類型種類、發作間期EEG顯示固定病灶性異常、治療前EEG顯示彌散性非癲癇波樣異常及癲癇性腦病表現比較，差異有統計學意義(P<0.05)，見表1。單因素分析顯示，初次發病年齡、初次治療前發作頻率、初次治療效果、癲癇發作類型種類、發作間期EEG顯示固定病灶性異常、治療前EEG顯示彌散性非癲癇波樣異常、癲癇性腦病表現，是兒童RE的危險因素(P<0.05)。

2.2 兒童RE早期相關危險因素的logistic多因素回歸分析

將患兒的診斷作為因變量，其中0=藥物有效性癲癇，1=RE，對以上單因素分析中出現陽性結果的項目進行多因素分析，變量賦值結果見表2(連續變量均以中位數作為截斷值)。 變量納入方法為“進入”，結果顯示，治療前發作頻率較高、存在多種癲癇發作類型、發作期間EEG顯示固定局灶性異常、初次治療效果不佳、符合癲癇性腦病特征，均成兒童RE的獨立危險因素(P<0.05)，見表3。

表1 兩組患兒相關危險因素分析

續表1 兩組患兒相關危險因素分析

表2 變量賦值情況

表3 兒童RE早期相關危險因素的logistic多因素回歸分析

續表3 兒童RE早期相關危險因素的logistic多因素回歸分析

3 討 論

雖然目前已經有多種藥物實際應用到癲癇的治療過程中，但仍然存在相當比例的RE患者。有研究結果顯示，兒童的癲癇人群中RE的比例為20%～40%[10-11]。有部分學者對癲癇患者經過了多年的追蹤，結果顯示在聯合使用2種或以上藥物進行治療尚無法取得良好控制效果的情況下，繼續再增加藥物種類也不能明顯提升癲癇的治療有效率[12]。RE的治療效果較差，不僅對于患兒本身還是兒童的家長，均需要承受巨大的痛苦[13]。目前針對癲癇患兒的回顧性調查結果顯示，若患兒發生隱源性或者癥狀性的癲癇，在經過初次治療前發病次數較多，病程中出現發作類型的變化等，則需關注其是否為RE[14-15]。國外的研究結果認為，年齡不足1歲，出現發育遲滯，神經影像學檢查結果異常，在治療前出現反復的發作及發作形式多樣，則提示RE的存在[16]。

本研究最終篩選出5種獨立的危險因素。治療前發作頻率較高、存在多種癲癇發作類型、發作期間EEG顯示固定局灶性異常、初次治療效果不佳、符合癲癇性腦病特征成為兒童RE的相關危險因素。

患兒在初次治療之前發作的次數及頻率較多，在癲癇發作之后，神經元細胞會發生從細胞膜通透性到遺傳物質裂解的多樣變化，誘使人體腦部出現不可逆的損傷[17]。國外有研究報道結果顯示，在治療前出現連續多次的發作，是RE的危險因素，且該種情況在藥物控制不佳的患者人群中更多見[18]。

具有多種癲癇發作類型的患兒，其EEG在間歇期內可見多個病灶起源而且放電范圍廣泛的癲癇樣放電，在該種情況下癲癇已經難以使用藥物控制，病情嚴重的情況下，需要利用手術的方法進行干預治療[19]。有研究結果顯示，RE患兒在發作間期，多出現固定位置的局灶異常，主要有局限性的慢波、尖波等，且大多局限在單側腦半球的單個位置[20]。EEG對于癲癇發作的起源具有重要的推測意義，在實際檢查過程中，部分病例難以捕捉到發作的時機，EEG的指示作用就顯得十分重要，尤其對于相對固定病灶異常的提示效果。而往往具有這種特征的患兒，屬于RE的范疇。

初次治療的效果往往決定了癲癇患者的預后，而初次治療效果不好的患兒，更加容易成為RE。需注意的是，部分患者存在先天性的耐藥情況，有些患者在首次治療無效的情況進行反復的藥物更換，其療效反而越來越差。有研究認為，在首次發作治療后1年內未出現再次發作，則患者成為RE的概率明顯降低[21]。但不應該以患兒首次治療失敗而直接宣布其為RE，當首次治療失敗，經過后續的用藥，仍然有相當比例的患兒可以避免成為RE。

診斷為癲癇的患兒部分可能存在大田原綜合征或具有相應的EEG變化，而且會出現不同程度的耐藥，隨著病程的進展，最后也會成為RE。這也提示癲癇性腦病多為RE，盡早對癲癇綜合征進行分類及干預，對改變患者的預后具有積極的意義。目前在臨床工作中已經基本上肯定了對于確診為頑固性癲癇的患兒需盡早進行手術治療策略，特別是經過2～3種藥物正規治療后，尚無明顯改善趨勢的患兒，更應積極地考慮采取手術治療。且對于該類患兒術前需仔細核對，判定癲癇發作的類型，考慮以往所使用藥物，發作的嚴重程度及社會心理因素等。另外在手術過程中也需要注意同成人的區別。成人標準前額葉的切除范圍是顳極后方4.5 cm(優勢側)或者5.5 cm(非優勢側)，但兒童的腦組織體積相對較小，病理類型多為皮層發育不良或腦葉萎縮等，在切除時也需特別注意縮小切除的范圍。尤其對于年齡不足3歲的患兒，其手術耐受能力差，血容量很小，手術的風險較高，術前更需仔細評估，做好準備[22]。

綜上所述，癲癇患兒人群中RE占據一定的比例，多種因素均是兒童RE的危險因素，在實際臨床工作中醫務人員需提高警惕，盡早排查及干預，以改善患兒的預后。