釓塞酸二鈉增強(qiáng)MRI信號強(qiáng)度與肝細(xì)胞癌分化程度的相關(guān)性研究

李 瑞，李 濤△，何 娟，朱 里

(1.廣西醫(yī)科大學(xué)第四附屬醫(yī)院/柳州市工人醫(yī)院醫(yī)學(xué)影像科，廣西柳州 545005；2.廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院病理科，南寧 530021)

肝細(xì)胞癌 (HCC)是臨床上最常見的消化道惡性腫瘤之一，全球發(fā)病率位于惡性腫瘤的第5位，致死率位于第3位[1]。HCC病理分化程度能夠影響患者治療方案的選擇及預(yù)后情況[2]。目前，主要依靠活檢或手術(shù)病理確定HCC病理分化程度，但均為侵入性方法，存在取樣偏差、易致并發(fā)癥等缺點(diǎn)，具有一定的局限性。釓塞酸二鈉(Gd-EOB-DTPA)為磁共振成像(MRI)新型T1增強(qiáng)對比劑，除了具有非特異性細(xì)胞外間隙對比劑的性能外，還兼有肝膽特異性對比劑的特性，即肝膽期能被正常肝細(xì)胞特異性攝取。有文獻(xiàn)報(bào)道，Gd-EOB-DTPA肝臟MRI增強(qiáng)對診斷HCC分化程度有重要價(jià)值[3-4]。作者回顧性分析不同分化程度HCC與甲胎蛋白(AFP)、病灶大小及Gd-EOB-DTPA肝膽期信號特點(diǎn)的關(guān)系，旨在為臨床判斷HCC分化程度探索一種無創(chuàng)性的影像檢查方法。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2017年5月至2020年5月在廣西醫(yī)科大學(xué)第四附屬醫(yī)院/柳州市工人醫(yī)院接受Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)MRI檢查并經(jīng)術(shù)后病理證實(shí)為HCC的患者56例(65個(gè)HCC病灶)，其中，男43例，女13例；年齡34～84歲，平均(55.12±10.64)歲。主要臨床表現(xiàn)：無明顯癥狀、因體檢發(fā)現(xiàn)肝臟占位就診者16例，合并乙型病毒性肝炎(以下簡稱乙肝)病史者35例，合并丙型病毒性肝炎(以下簡稱丙肝)病史者2例，以右上腹部隱痛、下肢水腫、黃疸等癥狀就診者3例。實(shí)驗(yàn)室檢查AFP陽性30例(AFP陽性組)、陰性26例(AFP陰性組)。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)術(shù)后病理證實(shí)為HCC的患者；(2)未行射頻消融、介入栓塞或放化療患者。本研究檢查前患者或其家屬簽署知情同意書，獲得該院醫(yī)學(xué)倫理委員會的批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1MRI檢查方法

所有患者采用德國西門子公司Magneton Skyra3.0T超導(dǎo)磁共振掃描儀，采用標(biāo)準(zhǔn)18通道相控陣體部線圈檢。MRI平掃序列：橫斷位自旋回波(SE)T1加權(quán)成像(T1WI)中重復(fù)時(shí)間/回波時(shí)間(TR/TE)為150/1.23 ms，層厚5 mm；橫斷位及冠狀位快速自旋回波(FSE)T2加權(quán)成像(T2WI)中TR/TE為1 600/119 ms，層厚4 mm。動態(tài)增強(qiáng)：全肝行軸位及冠狀位三維容積插值屏氣檢查(3D-VIBE)序列(TR/TE 3.29/1.28 ms，層厚3 mm)掃描，憋氣，每次12 s，共6次，注射對比劑后20、60、120 s分別進(jìn)行掃描獲取動脈、門靜脈及平衡期圖像，于20 min后采集肝膽期圖像。對比劑用Gd-EOB-DTPA(德國拜耳醫(yī)藥保健有限公司生產(chǎn))，經(jīng)肘靜脈推注或高壓注射器團(tuán)注，劑量為0.1 mL/kg，注射流率為2.0 mL/s。

1.2.2圖像分析

所有病灶的MRI圖像特征由兩名高年資MRI診斷醫(yī)生共同分析并達(dá)成共識,病灶在肝膽期上的信號分為3種：低信號型，病灶信號明顯低于肝實(shí)質(zhì)和肌肉的信號；混雜信號型，部分病灶內(nèi)信號稍低于周圍肝實(shí)質(zhì)，但稍高于或者與周圍肌肉信號近似，或者病灶周邊出現(xiàn)稍高于肝實(shí)質(zhì)的假包膜，內(nèi)部信號稍低于肝實(shí)質(zhì)；高信號型，病灶能攝取對比劑，呈部分等或稍高于肝實(shí)質(zhì)的信號灶。

1.2.3病理分析

根據(jù)WHO肝臟和肝內(nèi)膽管組織學(xué)分類標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)病理證實(shí)的HCC，依次分為高分化(高分化和高-中分化)、中分化、低分化(中-低分化和低分化)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

數(shù)據(jù)采用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料以率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 AFP陰、陽性組患者病理分化程度比較

AFP陽性組30例患者33個(gè)病灶中高分化6個(gè)，中分化20個(gè)，低分化7個(gè)；AFP陰性組26例患者32個(gè)病灶高分化10個(gè)，中分化11個(gè)，低分化11個(gè)。AFP陰、陽性組間病理分化程度比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.49，P=0.11)，見表1。

表1 AFP陰、陽性組患者病理分化程度比較[n(%)]

2.2 不同HCC病灶大小組間病理分化程度比較

65個(gè)HCC病灶按大小進(jìn)行分組，<1 cm 6個(gè)病灶，包括高分化1個(gè)，中分化5個(gè)，低分化0個(gè)；1～3 cm 37個(gè)病灶，包括高分化8個(gè)，中分化20個(gè)，低分化9個(gè)；>3 cm 22個(gè)病灶，包括高分化7個(gè)，中分化6個(gè)，低分化9個(gè)。3組不同HCC病灶大小組間病理分化程度比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=7.79，P=0.10)，見表2。

表2 不同HCC病灶大小組間病理分化程度比較[n(%)]

2.3 Gd-EOB-DTPA肝膽期不同信號強(qiáng)度組間病理分化程度比較

65個(gè)病灶中，48個(gè)病灶呈T1WI稍低/低、T2WI稍高/高信號，邊界清楚，Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)MRI為“快進(jìn)快出”強(qiáng)化形式，其中肝膽期呈低信號20個(gè)，呈稍低/等混雜信號21個(gè)，低信號內(nèi)混雜斑片狀高信號7個(gè)；1個(gè)病灶呈T1WI稍高、T2WI稍低信號，邊界清楚，常規(guī)增強(qiáng)未見明顯強(qiáng)化，肝膽期呈明顯低信號；1個(gè)病灶呈T1WI等信號、T2WI等信號，邊界清楚，Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)MRI為“快進(jìn)快出”，肝膽期呈低信號；3個(gè)病灶呈T1WI稍低、T2WI稍高信號，邊界清楚，增強(qiáng)呈持續(xù)強(qiáng)化或環(huán)形強(qiáng)化，肝膽期呈稍低信號；2個(gè)病灶呈T1WI等、T2WI稍高信號，其內(nèi)見條索狀T1WI低、T2WI高信號，邊界清楚，增強(qiáng)MRI動脈期明顯不均勻強(qiáng)化，門脈期及平衡期強(qiáng)化減退，條索狀影及包膜延遲強(qiáng)化，肝膽期呈稍低/等混雜信號；4個(gè)病灶呈T1WI稍高、T2WI稍高信號，邊界清楚，Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)MRI為“快進(jìn)快出”，肝膽期呈稍低信號；5個(gè)病灶呈T1WI稍低/等、T2WI稍高信號，邊界清楚，增強(qiáng)MRI動脈期明顯結(jié)節(jié)狀強(qiáng)化，門脈期及平衡期仍呈高信號，肝膽期呈高信號或環(huán)形高信號；1個(gè)病灶呈T1WI稍低、T2WI稍高信號，邊界清楚，增強(qiáng)MRI動脈期未見強(qiáng)化，門脈期及平衡期見少許斑點(diǎn)狀強(qiáng)化，肝膽期呈環(huán)形高信號。按Gd-EOB-DTPA肝膽期信號特征與病理分化程度進(jìn)行分組，結(jié)果顯示Gd-EOB-DTPA肝膽期不同信號程度組間HCC病理分化程度比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=33.79，P<0.01)，見表3。

2.4 典型患者M(jìn)RI圖像

患者1，女，40歲，術(shù)后病理證實(shí)為肝右后葉下段中-低分化HCC(箭頭)，MRI圖像見圖1。患者2，男，62歲，術(shù)后病理證實(shí)為肝右后葉下段中分化HCC(箭頭)，MRI圖像見圖2。 患者3，男，52歲，術(shù)后病理證實(shí)為肝右葉高-中分化HCC(箭頭)，MRI圖像見圖3。

表3 肝膽期不同信號強(qiáng)度組間病理分化程度比較[n(%)]

A：T1WI呈等低信號；B：T2WI呈稍高/高混雜信號；C：動脈期明顯不均勻強(qiáng)化；D：門脈期強(qiáng)化明顯減退；E：平衡期強(qiáng)化進(jìn)一步減退；F：肝膽期未攝取對比劑呈低信號。

A：T1WI呈低信號；B：T2WI呈高信號；C：動脈期明顯強(qiáng)化；D：門脈期強(qiáng)化明顯減退；E：平衡期強(qiáng)化進(jìn)一步減退；F：肝膽期未攝取對比劑呈低信號。

A：T1WI呈等信號，內(nèi)見條索狀低信號；B：T2WI呈稍高信號，內(nèi)見條索狀高信號；C：動脈期明顯強(qiáng)化；D：門脈期強(qiáng)化明顯減退；E：平衡期強(qiáng)化進(jìn)一步減退，條索狀影及包膜延遲強(qiáng)化；F：肝膽期呈稍低/等混雜信號。

3 討 論

自2011年以來，國內(nèi)引進(jìn)了一種MRI新型T1增強(qiáng)對比劑——Gd-EOB-DTPA。Gd-EOB-DTPA具有一般非特異性細(xì)胞外間隙對比劑釓噴酸葡胺(Gd-DTPA)的性能，其動脈期、門脈期及延遲期具有同樣的增強(qiáng)效果，還兼有肝細(xì)胞特異性對比劑的特性，于靜脈注射10～20 min后進(jìn)行肝膽期掃描，具有正常肝細(xì)胞的組織能夠攝取Gd-EOB-DTPA呈高信號，缺乏或缺失正常肝細(xì)胞的組織很少攝取或不攝取Gd-EOB-DTPA，呈低信號或斑片狀等/稍高信號[5]。本研究的65個(gè)HCC病灶中，肝膽期有22個(gè)病灶呈低信號，30個(gè)病灶呈稍低/等混雜信號，13個(gè)病灶可攝取對比劑呈部分等或稍高信號。

目前，早期篩查HCC的常用腫瘤標(biāo)志物是AFP，是一種主要來源于胚胎肝細(xì)胞的糖蛋白，屬于清蛋白家屬[6]，在妊娠、肝炎、肝癌及生殖細(xì)胞腫瘤等均會引起AFP不同程度升高[7]，但大部分HCC患者，能通過檢測AFP而輔助診斷。本研究56例患者AFP陽性有30例，陰性有26例，可見AFP對HCC的特異度及靈敏度不是很高，與相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道一致[8]。本研究結(jié)果顯示，AFP陰、陽性組在HCC病理分化程度比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，國內(nèi)少見此方面文獻(xiàn)報(bào)道。

對于HCC大小與病理分化程度是否存在一定的關(guān)系，許多研究認(rèn)為二者間并無相關(guān)性[5]。本研究將65個(gè)病灶按大小分為3組，<1 cm 6個(gè)，1～3 cm 37個(gè)，>3 cm 22個(gè)，結(jié)果顯示HCC病理分化程度在3組不同大小的HCC組間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，與文獻(xiàn)[5]報(bào)道一致。

典型的HCC多排螺旋CT和MRI的Gd-DTPA三期增強(qiáng)均表現(xiàn)為“快進(jìn)快出”強(qiáng)化模式，主要由HCC動脈及門靜脈血供決定[9]。本組56例患者65個(gè)病灶中有53個(gè)HCC病灶表現(xiàn)為典型的“快進(jìn)快出”強(qiáng)化模式。MRI的Gd-DTPA動態(tài)增強(qiáng)在診斷準(zhǔn)確性方面等于或略高于多排螺旋CT，MRI明顯的優(yōu)勢在于無電離輻射[10]，而Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)MRI最大的優(yōu)勢在于肝膽期成像，其動脈期、門脈期及延遲期增強(qiáng)對HCC的顯示及診斷能力與Gd-DTPA的三期增強(qiáng)無差異[11]，在肝膽期正常肝細(xì)胞可以特異性攝取Gd-EOB-DTPA呈高信號，無正常肝細(xì)胞的病變不能攝取Gd-EOB-DTPA呈低信號。然而，一部分HCC表現(xiàn)為部分?jǐn)z取Gd-EOB-DTPA，在肝膽期成像呈混雜信號或者斑片狀高信號，甚至少部分HCC完全攝取Gd-EOB-DTPA，在肝膽期呈等或高信號。本研究有4個(gè)病灶肝膽期呈環(huán)形高信號或者稍高信號，誤診為肝局灶性結(jié)節(jié)增生(FNH)，出現(xiàn)這種信號與HCC的細(xì)胞分化有關(guān)，高分化的HCC可具有正常肝細(xì)胞功能，肝膽期可攝取Gd-EOB-DTPA呈高信號。但Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)MRI肝膽期特異性不高，非肝細(xì)胞來源的腫瘤或非腫瘤性病變在肝膽期均可表現(xiàn)無強(qiáng)化，與低分化或中分化HCC難以鑒別，所以Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)MRI對HCC的定性診斷需結(jié)合常規(guī)MRI平掃及動態(tài)增強(qiáng)做出準(zhǔn)確診斷。

國內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道，Gd-EOB-DTPA在HCC患者M(jìn)RI肝膽期的強(qiáng)化程度與其病理分化程度存在一定程度的相關(guān)性。郭天暢等[5]通過25例患者統(tǒng)計(jì)分析得出肝膽期HCC強(qiáng)化程度與其分化程度存在一定程度的相關(guān)性。李宏翔等[12]通過Gd-EOB-DTPA多模態(tài)MRI對照研究得出高分化HCC攝取對比劑比例明顯高于中分化及低分化HCC。MARIN 等[13]報(bào)道早期肝癌或小肝癌Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)MRI肝膽期呈等或稍高信號，其病理結(jié)果顯示腫瘤的分化程度較高。FRERICKS等[14]認(rèn)為，分化程度高的腫瘤細(xì)胞保留了一部分肝細(xì)胞功能，肝膽期可攝取Gd-EOB-DTPA呈等或稍高信號。本研究結(jié)果與上述文獻(xiàn)一致，65個(gè)HCC病灶顯示Gd-EOB-DTPA不同肝膽期信號程度組間HCC病理分化程度比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，說明HCC的分化程度不同，其內(nèi)具有正常肝細(xì)胞的成分不同，分化程度較高的HCC，病灶內(nèi)仍保留有部分功能性正常的肝細(xì)胞，可攝取一定量的Gd-EOB-DTPA，在肝膽期呈混雜信號或稍高信號，而分化程度較低的HCC內(nèi)有極少量或無正常功能肝細(xì)胞，肝膽期則不攝取Gd-EOB-DTPA呈低信號。然而有學(xué)者持不同意見，認(rèn)為一些在肝膽期呈相對等或者稍高信號的分化較好的HCC，與病灶的細(xì)胞膜表面有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽1B3(OATP1B3)的表達(dá)有關(guān)[15]。目前對于HCC在肝膽期是否攝取Gd-EOB-DTPA與病理分化程度的相關(guān)性仍存在爭議，其機(jī)制有待進(jìn)一步深入研究。

本研究存在一定局限性。(1)總體樣本量不足，可能統(tǒng)計(jì)學(xué)上會存在偏差；(2)本研究未做肝臟彌散加權(quán)成像(DWI)，可能漏掉一些病灶。希望在下一步研究中有所改進(jìn)。

綜上所述，本研究認(rèn)為HCC的病理分化程度與患者血清AFP陰陽性及病灶大小無關(guān)，與Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)MRI肝膽期信號強(qiáng)度存在一定相關(guān)性，并且信號強(qiáng)度越低肝細(xì)胞癌分化程度可能越低。建議臨床高度懷疑HCC的患者選擇應(yīng)用Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)MRI檢查。