TACE聯合塞來昔布和醋酸奧曲肽對中期及進展期肝癌療效及預后的影響

張 浩，盧立杰，潘佳佳

(1.浙江省溫州市中心醫院消化內科 325000；2.浙江省溫州市人民醫院放射科 325000)

原發性肝細胞癌(HCC)是世界較為常見的惡性腫瘤之一，現階段我國肝癌人數占全世界半數以上[1]。肝癌起病隱匿，臨床癥狀不明顯，多數患者確診時已處于中晚期，耽誤了最佳治療時機。肝動脈化療栓塞術(TACE)是臨床治療中期肝癌的推薦手段[2-3]，短期內能夠取得較高的疾病控制率(DCR)，然而對腫瘤組織的清除能力并不完全，治療后轉移及復發率高[4]。因此，尋找一種能治療不可切除HCC的有效方法，如抑制腫瘤血管再生的藥物是目前臨床研究關注的焦點。有研究表明，肝癌細胞中環氧化酶(COX)-2呈高表達狀態，且COX-2的表達情況與肝癌細胞增殖分化、轉移級腫瘤血管新生密切相關[5]。塞來昔布作為COX-2的特異性抑制劑，可抑制肝癌細胞增殖并誘導其凋亡[6]。醋酸奧曲肽作為長效奧曲肽，是一種生長抑素，具有腫瘤抑制及免疫調節的作用，研究發現該類藥物可改善晚期腫瘤患者療效及生存質量[7-8]。 TONG 等[9]研究發現，TACE聯合奧曲肽、塞來昔布可發揮協同作用來抑制HCC的生長及轉移。然而這種聯合方案對中期、進展期HCC患者的臨床療效目前仍未明確，國內外也少見相關報道。為此，本研究以中期和進展期HCC患者為研究對象，通過TACE、TACE聯合塞來昔布、ACE聯合塞來昔布及醋酸奧曲肽方案治療中期及進展期HCC患者，觀察不同治療方案對其腫瘤控制情況、患者生存情況及藥物不良反應的影響，為該類患者臨床方案選擇提供一定的理論基礎。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2015年7月至2017年6月在浙江省溫州市中心醫院及浙江省溫州市人民醫院確診的肝癌巴塞羅那分期(BCLC)為B、C級的患者113例。納入標準：(1)經穿刺病理組織學診斷為中期及進展期肝癌，并符合相關診斷標準[10]；(2)BCLC分期為B、C級患者；(3)所有患者行肝功能Chlid-Pugh評分低于8分；(4)預計生存時間超過4個月。排除標準：(1)活動性消化道出血者；(2)合并肝性腦病者；(3)門體分流或離肝性血流嚴重者；(4)凝血功能異常者[血小板(PLT)<50×109/L 或凝血酶原活動度(PTA)<50%]；(5)合并心、肺、腎功能不全或者其他嚴重系統性疾病；(6)妊娠或哺乳期女性；(7)對本研究藥物禁忌者；(8)合并門靜脈栓癌及其他惡性腫瘤者。根據治療方式將113例肝癌患者分為TACE組(A組，n=24)、TACE+塞來昔布組(B組，n=30)、TACE+醋酸奧曲肽組(C組，n=27)、TACE+塞來昔布+醋酸奧曲肽組(D組，n=32)。4組患者性別、年齡等資料比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 4組患者基線資料比較

1.2 方法

1.2.1治療方法

(1)A組：患者實施TACE治療，每2個月1次，連續治療3次，之后每3個月1次直到結束隨訪。操作方法，對患者行股動脈穿刺插管后，通過selding法成功穿刺皮-股動脈，插入導管予以肝動脈造影，灌注表柔比星20 mg，然后注入碘化油10 mL乳液及微球顆粒進行栓塞。(2)B組：在A組治療基礎上，聯合塞來昔布口服治療，每次200 mg，2次/天，持續3個月，之后1次/天，直至隨訪結束。(3)C組：在A組治療基礎上，聯合醋酸奧曲肽治療，30 mg皮下注射，每月1次，3個療程；之后2個月1次，3個療程；再3個月1次直至隨訪結束。(4)D組：在B組治療基礎上聯合醋酸奧曲肽治療，治療方式同上。醋酸奧曲肽皮下注射和塞來昔布口服均在首次TACE術前1周開始執行。

1.2.2觀察指標

(1)腫瘤控制情況：4組患者均在治療后6個月評估其腫瘤控制情況。根據改良實體瘤療效評價標準(mRECIST)[11]，以增強CT進行評估，完全緩解(CR，全部靶病灶未出現動脈期增強)、部分緩解(PR，靶病灶最大直徑較基線縮小超過30%)、穩定(SD，靶病灶最大直徑較基線縮小20%～30%)、腫瘤進展(PD，靶病灶最大直徑較基線增加超過20%或出現新病灶)。計算DCR,DCR=(CR+PR+SD)×100%/總例數。(2)生存分析：首次治療為觀察起點，直至疾病進展或末次隨訪時間作為觀察末點，本研究隨訪截止日期為2020年6月。對全部患者進行生存分析，計算24、36個月生存率及總生存期。(3)對患者隨訪期間不良反應進行評估，包括發熱、持續惡心、全身不適、食欲缺乏、各種腹痛等臨床癥候群。

1.3 統計學處理

2 結 果

2.1 4組患者腫瘤控制情況比較

治療后6個月，A、B、C、D組患者DCR分別為45.83%、50.00%、51.85%、78.12%，A、B、C組患者DCR比較差異無統計學意義(P>0.05)，D組患者DCR明顯高于A、B、C組，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 4組患者腫瘤控制情況比較

2.2 4組患者生存情況比較

D組患者24、36個月生存率及總生存期均明顯優于A、B、C組(P<0.05)，而A、B、C組患者24、36個月生存率及總生存期比較差異無統計學意義(P>0.05)，見圖1、表3。

圖1 4組患者生存分析曲線

表3 4組患者生存情況比較

2.3 4組患者不良反應比較

隨訪期間，各組患者發熱、持續惡心、食欲缺乏、腹痛及手足反應等不良反應比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，見表4。

表4 4組患者不良反應的比較[n(%)]

3 討 論

現階段TACE是治療中期HCC的主要手段，盡管能使患者臨床獲益，然而會出現殘留癌，致使后期癌細胞的復發及轉移。有研究報道，TACE聯合貝伐單抗、索拉菲尼等抗血管藥物在進展期HCC臨床療效并不理想[12-15 ]，且藥物費用高，加之嚴重的藥物毒副作用在臨床推廣普及中具有一定局限性。

SUI等[16]研究證實，COX抑制劑可下調裸鼠肝癌細胞中血管生長因子的表達，抑制腫瘤血管新生，進而起到延緩腫瘤生長的作用。COX-2作為前列腺素合成的限速酶，在正常組織中不表達或表達甚微，而在腫瘤組織高表達，說明COX-2和腫瘤的發病進展密切相關[17]。塞來昔布可抑制COX-2的表達，具有抗腫瘤血管新生的作用。馮華等[18]研究報道，塞來昔布可有效抑制肝癌細胞系HepG2細胞增殖，降低腫瘤轉移相關蛋白表達，以及誘導HepG2細胞凋亡，并具有劑量和時間依賴性。然而關于塞來昔布對肝癌患者臨床相關報道較少。生長抑素屬于神經肽類，于體內廣泛分布，具有多種生理學功能，如抗腫瘤及免疫調節等；多數HCC患者可檢測到其體內生長抑素受體(SSTR)的高表達，且SSTR的表達水平與HCC患者病情和預后密切相關[19]。多項報道顯示，短效奧曲肽(善寧)、長效奧曲肽(醋酸奧曲肽)在晚期HCC療效上有一定差異，且對肝癌患者生存期均有一定延長[20-22]。故本研究推測TACE聯合腫瘤血管抑制劑及生長素抑制劑可能是治療肝癌術后病灶殘留的有效手段。

本研究結果顯示，D組DCR明顯高于其他3組。表明在TACE治療基礎上，聯合塞來昔布、醋酸奧曲肽可提高對中期及進展期肝癌患者的DCR，對改善患者的預后具有積極意義。這可能是由于塞來昔布抑制COX-2的表達，進而起到降低血管新生相關因子的表達水平，加之醋酸奧曲肽進一步起到腫瘤細胞增殖抑制及促凋亡的作用[23]。因此，聯合二者對降低腫瘤血供及殘留病灶轉移復發風險具有促進作用。本研究生存分析結果顯示，D組24、36個月生存率及總生存期均明顯優于A、B、C組(P<0.05)，而A、B、C組組間上述指標比較差異無統計學意義(P>0.05)。說明在TACE治療基礎上，聯合塞來昔布+醋酸奧曲肽可一定程度延長患者生存時間，對提高患者的生存質量具有積極意義。另外，本研究中4組患者不良反應比較差異無統計學意義(P>0.05)，說明該聯合方案具有一定安全性及可靠性。

綜上所述，TACE聯合塞來昔布及醋酸奧曲肽治療中期及進展期肝癌患者，可有效改善患者腫瘤控制效果，并提高患者的生存質量，不良反應增加不明顯，具有一定安全性及可靠性，值得臨床推廣及應用。然而本研究存在一定不足之處，所納入樣本量有限，后續研究可進一步擴大樣本以明確該方案對中期及進展期肝癌患者療效的安全性及有效性。