新型冠狀病毒Delta變異株與普通株感染患者臨床特征、影像學表現及病毒載量變化的比較

王璐 丁明 楊喆娟 于姜標 夏培華 王秋景 張浙恩 李世波

新型冠狀病毒肺炎（coronavirus disease 2019，COVID-19）疫情遍及全球，感染例數不斷增加，病毒也不斷發生變異，目前已出現多種變異株，包括Alpha、Beta、Gamma、Delta、Lambda 等[1-6]。相較于最初的新型冠狀病毒（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2），新出現的Delta變異株具有潛伏期短、傳播速度快、病毒載量高、核酸轉陰時間長等特點[7]。本文對SARS-CoV-2海上聚集性Delta變異株與普通株感染患者的臨床特征、影像學表現及病毒載量變化等差異進行比較，以期為臨床診治提供參考。

1 對象和方法

1.1 對象 選取2021年4月24日經舟山海關檢測某國際航船上SARS-CoV-2 Delta變異株感染患者12例，2020年1月舟山本地（8例）及舟山病例關聯地區（3例）SARS-CoV-2普通株感染患者11例。納入標準：（1）符合中華人民共和國國家衛生健康委員會發布的《COVID-19診療方案》（試行第八版）的診斷標準，SARS-CoV-2 核酸檢測陽性[8]；（2）年齡≥18 歲；（3）臨床資料完整。本研究經浙江大學舟山醫院醫學倫理委員會審查通過，所有患者知情同意。

1.2 方法 收集所有患者的鼻、咽拭子樣本以及痰液樣本，其中痰液樣本由患者自行收集咽喉較深處的一口痰液。使用SARS-CoV-2核酸檢測試劑盒（規格：50人份/盒，批號：20200202A，上海伯杰醫療科技有限公司）提取拭子樣本的總RNA，將RNA與4 μl qRT-PCR酶混合物和 4 μl引物探針 SARS-CoV-2（ORF1ab/N）混合用于cDNA合成，在qRT-PCR儀上進行擴增，50℃逆轉錄10 min，然后進行40個循環的PCR擴增（95℃10 s，55℃ 40 s）。Ct值越小表明病毒RNA載量越大；Ct值＜40個循環則認為是陽性。

1.3 統計學處理 采用SPSS 26.0統計軟件。計數資料組間比較采用Fisher確切概率法；Delta變異株、普通株感染患者Ct值動態變化比較采用廣義估計方程分析。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床特征 Delta變異株感染患者均為男性；其中輕型及普通型患者8例（中位年齡35.5歲），重型患者4例（中位年齡39.5歲）；所有患者無基礎疾??；主要癥狀有發熱7例、咳嗽6例、嗅味覺減退或消失6例、視力下降5例、關節痛5例；暴露至第1次核酸檢測陽性的時間為 23.0（21.3，24.0）d；住院時間為 54.5（45.8，69.5）d。普通株感染患者男7例，女4例；輕型及普通型患者10例（中位年齡40.0歲），重型患者1例（中位年齡65.0歲）；合并高血壓2例，糖尿病1例，哮喘1例；主要癥狀有咳嗽10例、發熱6例、腹瀉1例、咽痛1例、咯血1例；暴露至第1次核酸檢測陽性的時間為14.0（5.0，15.0）d；住院時間為14.0（10.0，20.0）d。所有Delta變異株及普通株感染患者均未進入ICU，且無患者死亡。

2.2 影像學表現 Delta變異株、普通株感染患者入院時胸部CT檢查陽性分別為9、10例，兩者多表現為雙肺下葉周圍帶斑片狀影。Delta變異株感染的重癥患者入院后胸部CT檢查提示病灶進展，14 d內病灶開始吸收，約60 d病灶基本吸收；普通株感染的重癥患者入院后胸部CT檢查提示病灶進展，直至18 d病灶開始吸收，約60 d仍有散在炎癥和局部纖維化；典型病例見圖1。

圖1 Delta變異株、普通株感染的重癥患者影像學動態表現

2.3 病毒載量變化 Delta變異株感染患者入院第1、7天的 Ct值分別為 31.2（27.2，32.9）和 32.4（30.3，34.5）；普通株感染患者入院第1天Ct值為32.0（29.5，34.4），第7天有8例（72.7%）患者病毒核酸轉陰。與普通株感染患者相比，Delta變異株感染患者7 d內Ct值升高更慢[β=-4.10（SE，1.27），P＜0.01]，見圖 2。

圖2 Delta變異株與普通株感染患者Ct值變化

2.4 核酸檢測轉陰時間 Delta變異株、普通株感染患者核酸檢測轉陰（確診至第1次核酸檢測陰性）時間為25.0（17.8，38.8）、6.0（5.0，8.0）d；第 7、21 天核酸轉陰率分別為 16.7%（2/12）、33.3%（4/12）和 72.7%（8/11）、81.8%（9/11），差異均有統計學意義（均P＜0.05），見圖3。

圖3 Delta變異株與普通株感染患者核酸轉陰率變化

3 討論

自COVID-19全球大流行后，病毒不斷發生變異。WHO于2021年6月宣布Delta變異株是全球主要的流行毒株，隨著時間的進展，包括美國、英國、俄羅斯、新加坡等192個國家和（或）地區出現了Delta變異株感染病例，Delta變異株不僅傳播能力增強，其二代發病率也明顯提高[9]。目前，我國廣州、南京、廈門等地均出現了SARS-CoV-2 Delta變異株感染病例。分析SARS-CoV-2 Delta變異株與2020年普通株感染患者的臨床特征、影像學表現及病毒載量變化等，對于認識Delta變異株感染者的自然史并做好防控診療具有重要意義。

2021年4月份舟山海關在檢疫一艘國際航船時，在20名船員中確診了12例Delta變異株感染患者。另外選取了2020年1月舟山本地及舟山病例關聯地區SARS-CoV-2普通株感染患者11例進行比較，結果發現兩種毒株感染的患者多為青壯年，均未接種疫苗，多數為輕型及普通型，伴有基礎疾病者易進展成重型，可能與病毒載量、患者自身免疫力相關[10-13]。兩種毒株感染患者臨床表現均以發熱、咳嗽為主，但Delta變異株感染患者更易出現嗅味覺減退或消失、視力下降、關節痛等臨床表現，可能與Delta變異株更易引起神經系統損傷相關。兩種毒株感染患者的胸部CT多表現為雙肺下葉外周帶斑片影，本組Delta變異株感染的重癥患者入院后病灶進展較快，14 d內病灶開始吸收，60 d左右病灶基本吸收；而普通株感染的重癥患者入院后病灶也出現進展，至18 d病灶開始吸收，60 d左右仍有散在炎癥和局部纖維化?？梢姡c普通株感染的重癥患者比較，Delta變異株感染的重癥患者疾病進展快，影像學表現恢復慢。研究表明，高分辨率CT評分可作為疾病嚴重程度和病毒清除的預測指標[14]。但由于本組樣本量較小，且目前沒有關于Delta變異株感染患者胸部CT改變與其他毒株感染患者的比較研究，故仍需進一步探究明確。

Delta變異株感染患者從暴露至第1次核酸檢測陽性的時間為23.0（21.3，24.0）d。由于這些患者均來自一艘國際貨船，直到暴露后第23天才接受海關人員檢測，因此該時間并不能表示Delta變異株的潛伏期。研究表明，廣州出現的Delta變異株感染患者多數在出現癥狀時即刻進行核酸檢測，第一次測得的病毒載量即最高值，且病毒載量較A/B遺傳支菌株高，隨著時間的推移，Delta變異株病毒載量下降幅度小，病毒脫落時間長[15]。本組Delta變異株、普通株感染患者入院時Ct值分別為 31.2（27.2，32.9）、32.0（29.5，34.4）。相較于普通株感染患者，受海上航行等條件限制，國際船員在出現癥狀后無法及時進行核酸檢測，入院時患者的病毒載量可能已不是峰值。超過70%的普通株感染患者7 d左右呼吸道病毒核酸檢測轉陰，而Delta變異株感染患者約28 d才出現50%的患者呼吸道病毒核酸檢測轉陰。入院后7 d內Delta變異株感染患者Ct值升高幅度較普通株感染患者慢，差異有統計學意義。Delta變異株病毒在S蛋白中有多個突變，這些突變似乎提高了RBD與ACE2結合并逃避免疫系統的能力，P681R的突變可增強病毒的復制能力[16-17]。由于病毒結合和復制的能力提高，加上逃逸免疫系統的能力增強，可能使得病毒載量隨時間推移而下降幅度減慢。研究表明，患者核酸檢測轉陰時間與發熱持續時間、治療的及時性、肺部累及情況等也有關聯[18-20]。在現有Delta變異株國際大流行的情勢下，除了乘坐飛機帶來的國際輸入性病例，海上國際船員的輸入性病例同樣應引起高度關注。不同于空中飛行感染的輸入性病例，由于海上作業時間較長，往往難以及時發現感染患者，即使在港口有停留，但時間相對短暫，無法及時發現潛在的患者，因此建議避免長時間港口交接，船員之間避免近距離接觸，做好防護、消毒，每天做好體溫監測，改善船上通風系統、配備新型核酸檢測自測試劑盒等。對于Delta變異株，疫苗接種仍有保護性，完全接種兩針疫苗的總保護率達59%[22]。實行海上船員100%的疫苗接種和第三針加強接種，這對于保護船員免受高流行地區岸上轉運人員或污染貨物的傳染和減少船員間的傳播至關重要。

本組Delta變異株、普通株感染的重癥患者分別為4、1例，經過救治后，均未進入ICU，且無患者死亡。有研究表明，Delta變異株感染患者的死亡率較非Delta變異株感染患者高，在Delta變異株是否引起更高的死亡率方面，可能與患者人群特征差異有關[22]。據統計，我國Delta變異株感染患者死亡率較全國COVID-19患者死亡率并未明顯增加[23]。

綜上所述，Delta變異株感染患者多數為中青年，男性為主，臨床表現以發熱、咳嗽等為主，嗅味覺減退或消失、視力下降、關節痛較普通株感染患者更常見；由于海上航行而未能及時診治等特殊性，患者在檢測核酸時病毒載量已過高峰期，但其核酸轉陰時間、住院時間等仍較普通株感染患者長，Ct值升高幅度較慢，提示Delta變異株病毒載量較普通株高。高度的聚集性發病是同一航行船舶個體感染后傳播的特點，及時接種疫苗并加強第三針注射是國際船員預防SARS-CoV-2感染的重要手段，而在患者轉運過程中建立COVID-19“全鏈全程全封閉”的海陸閉環轉運模式，對預防輸入性病例二代擴散傳播至關重要。明確SARS-CoV-2在國際海上運輸中感染的實際風險及傳播模式，對海洋方向輸入性COVID-19患者的防控具有重要意義。