血清BDNF水平及BDNFVal66Met基因多態(tài)性與冠心病患者合并抑郁癥狀關(guān)系的Meta分析

莫麗嬌 陳麗麗 陳海霞

冠心病是由冠狀動(dòng)脈管腔狹窄或閉塞、血供減少等所致的心臟器質(zhì)性病變[1]。而抑郁癥狀與冠心病有著高度并存的關(guān)系[2]，冠心病患者抑郁癥狀發(fā)生概率是正常人群的3倍左右[3-5]。然而，冠心病患者合并抑郁癥狀的具體機(jī)制尚不清楚，也無(wú)明確的生物學(xué)指標(biāo)，因此探究其機(jī)制及可能的生物學(xué)標(biāo)志物對(duì)預(yù)測(cè)冠心病患者發(fā)生抑郁癥狀有著重要意義。腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）是神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)家族的重要成員之一，廣泛分布于調(diào)節(jié)情緒和認(rèn)知的關(guān)鍵區(qū)域，包括海馬、新皮質(zhì)、杏仁核、小腦和下丘腦[6]。有研究表明，BDNF水平降低能導(dǎo)致抑郁癥狀的發(fā)生，可能與其能夠引發(fā)神經(jīng)細(xì)胞改變有關(guān)[7-9]。此外，BDNF Val66Met基因多態(tài)性與冠心病以及抑郁癥狀的遺傳易感性也有關(guān)聯(lián)[10-12]。為此，本研究運(yùn)用Meta分析，對(duì)血清BDNF水平及BDNF Val66Met基因多態(tài)性與冠心病患者合并抑郁癥狀的相關(guān)性進(jìn)行分析，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料和方法

1.1 文獻(xiàn)檢索計(jì)算機(jī)檢索 中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)和維普中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、PubMed、Medline、Web of Science、Cochrane Library、EM－base。中文檢索詞：冠心病，腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子或BDNF，抑郁。英文檢索詞：coronary heart disease,brainderived neurotrophic factor或BDNF,depression。各數(shù)據(jù)庫(kù)的檢索時(shí)間均為建庫(kù)至2020年11月10日。檢索時(shí)根據(jù)文獻(xiàn)的標(biāo)題、摘要和關(guān)鍵詞進(jìn)行初篩，通過(guò)閱讀全文進(jìn)行復(fù)篩。

1.2 文獻(xiàn)選擇標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）研究類型：檢測(cè)血清BDNF水平和（或）BDNF Val66Met基因多態(tài)性并對(duì)患者抑郁癥狀進(jìn)行評(píng)估的病例對(duì)照或隊(duì)列研究；（2）研究對(duì)象：確診為冠心病，且未提示合并抑郁癥狀的患者，所有患者均通過(guò)抑郁量表進(jìn)行評(píng)估。（3）結(jié)局指標(biāo)：冠心病患者或冠心病患者經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入（percutaneous coronary intervention，PCI）術(shù)后的血清BDNF水平，冠心病患者經(jīng)PCI前后的漢密爾頓抑郁量表（Hamilton depression scale，HAMD）評(píng)分以及BDNF Val66Met基因型。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）重復(fù)發(fā)表或重復(fù)發(fā)表數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)；（2）數(shù)據(jù)不完整或無(wú)法提取數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)；（3）動(dòng)物實(shí)驗(yàn)相關(guān)的文獻(xiàn)；（4）綜述、會(huì)議論文和個(gè)案報(bào)道。

1.3 文獻(xiàn)篩選與數(shù)據(jù)提取 兩名研究者對(duì)符合納入及排除標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)進(jìn)行獨(dú)立篩選，之后進(jìn)行交叉核對(duì)檢查，若出現(xiàn)分歧，由雙方討論或第三方進(jìn)行評(píng)定。若出現(xiàn)不能獲取全文或文獻(xiàn)數(shù)據(jù)不全的情況時(shí)，應(yīng)與通信作者聯(lián)系獲得相關(guān)信息。根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)符合的文獻(xiàn)進(jìn)行數(shù)據(jù)提取，包括（1）文獻(xiàn)的基本信息：第一作者、發(fā)表年份等；（2）研究設(shè)計(jì)信息：研究對(duì)象、樣本總量、基因型及各基因型樣本量、結(jié)局指標(biāo)等。

1.4 質(zhì)量評(píng)價(jià) 使用紐卡斯?fàn)?渥太華（Newcastle-ottawa，NOS）量表，從人群選擇、可比性、暴露和結(jié)局等3個(gè)部分進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，總分為9分，低、中、高質(zhì)量文獻(xiàn)評(píng)分分別為0～3分、3～6分、≥7分。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用RevMan 5.3軟件，二分類變量結(jié)局指標(biāo)采用OR作為效應(yīng)量，連續(xù)性變量結(jié)局指標(biāo)采用MD作為效應(yīng)量，并計(jì)算95%CI。用χ2檢驗(yàn)和I2檢驗(yàn)確定各研究間是否存在異質(zhì)性，若P≥0.1，I2≤50%，則提示各研究間異質(zhì)性不明顯，采用固定效應(yīng)模型；若P＜0.1，I2＞50%，則提示各研究間異質(zhì)性較大，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。敏感性分析采用每次去除1個(gè)文獻(xiàn)后再重新進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，觀察異質(zhì)性和結(jié)果是否發(fā)現(xiàn)改變。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果 數(shù)據(jù)庫(kù)檢索獲得文獻(xiàn)89篇，剔除重復(fù)發(fā)表、綜述、會(huì)議論文、個(gè)案報(bào)道后，得到文獻(xiàn)63篇，按照文獻(xiàn)標(biāo)題、關(guān)鍵詞和摘要初篩后，得到文獻(xiàn)12篇，根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，通過(guò)閱讀全文復(fù)篩，最終納入文獻(xiàn)10篇[7，13-21]。文獻(xiàn)篩選流程見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入文獻(xiàn)基本特征及質(zhì)量評(píng)價(jià) 納入的10篇文獻(xiàn)涉及病例總數(shù)為2 093例，其中冠心病患者合并抑郁癥狀797例（抑郁組），冠心病患者未合并抑郁癥狀1 296例（非抑郁組）。4篇文獻(xiàn)提到了冠心病患者血清BDNF水平，3篇文獻(xiàn)提到了冠心病患者PCI術(shù)后的血清BDNF水平，3篇文獻(xiàn)提到了冠心病患者PCI術(shù)前后的HAMD評(píng)分，3篇文獻(xiàn)提到了BDNF Val66Met基因型。10篇文獻(xiàn)中，NOS評(píng)分≥7的高質(zhì)量文獻(xiàn)有5篇，其余5篇為中質(zhì)量文獻(xiàn)。見(jiàn)表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征及質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 抑郁組與非抑郁組血清BDNF水平比較 4篇文獻(xiàn)報(bào)道血清BDNF水平，涉及受試者496例，抑郁組205例，非抑郁組291例。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示，I2=98%，P＜0.01，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，抑郁組患者血清BDNF水平低于非抑郁組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD=-2.09，95%CI：-3.84～-0.34，P＜0.05），見(jiàn)圖 2。

圖2 抑郁組與非抑郁組血清腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）水平比較的森林圖

2.3.2 抑郁組與非抑郁組PCI術(shù)后血清BDNF水平比較3篇文獻(xiàn)報(bào)道PCI術(shù)后血清BDNF水平，涉及受試者356例，抑郁組136例，非抑郁組220例。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示，I2=0，P＜0.05，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，抑郁組患者PCI術(shù)后血清BDNF水平低于非抑郁組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD=-7.86，95%CI：-8.45～-7.28，P＜0.01），見(jiàn)圖 3。

圖3 抑郁組與非抑郁組經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入（PCI）術(shù)后血清腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）水平比較的森林圖

2.3.3 抑郁組與非抑郁組PCI術(shù)前及術(shù)后HAMD評(píng)分比較 3篇文獻(xiàn)共涉及受試者356例，抑郁組136例，非抑郁組220例。異質(zhì)性檢驗(yàn)分別顯示，術(shù)前I2=0，P＞0.05，術(shù)后I2=37%，P＞0.05，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，兩組患者PCI術(shù)前HAMD評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD=0.08，95%CI：-0.11～0.27，P ＞0.05），PCI術(shù)后HAMD評(píng)分抑郁組高于非抑郁組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD=23.04，95%CI：21.82～24.27，P＜0.01），見(jiàn)圖 4。

圖4 抑郁組與非抑郁組經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入（PCI）術(shù)前及術(shù)后漢密爾頓抑郁量表（HAMD）評(píng)分比較的森林圖

2.3.4 BDNF Val66Met各基因型與冠心病合并抑郁癥狀的關(guān)系 VV基因型3篇共涉及受試者1 241例，抑郁組456例，非抑郁組785例。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示，I2=88%，P＜0.01，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，抑郁組出現(xiàn)VV基因型頻率低于非抑郁組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=0.23，95%CI：0.06～0.96，P＜0.05）。VM 基因型3篇文獻(xiàn)共涉及受試者1 241例，抑郁組456例，非抑郁組785例。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示，I2=30%，P＞0.05，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，兩組患者VM基因型差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=1.26，95%CI：1.00～1.59，P=0.05）。MM基因型3篇文獻(xiàn)共涉及受試者1 241例，抑郁組456例，非抑郁組785例。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示，I2=83%，P＜0.01，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，兩組患者M(jìn)M基因型差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=2.32，95%CI：0.87～6.18，P ＞0.05），見(jiàn)圖5。

圖5 腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）Val66Met各基因型與冠心病合并抑郁癥狀關(guān)系的森林圖

2.3.5 敏感性分析 對(duì)上述分析結(jié)果進(jìn)行敏感性分析，通過(guò)每次去除1個(gè)文獻(xiàn)后再重新進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，發(fā)現(xiàn)觀察指標(biāo)變化不明顯，故認(rèn)為本研究結(jié)果較為可信。

3 討論

BDNF是一種神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)蛋白，目前已知血液中BDNF的水平關(guān)系到大腦中BDNF的水平[22]，并且大量研究表明其與抑郁癥狀有著密切聯(lián)系。Brunoni等[23]的Meta分析表明抗抑郁藥物治療后BDNF水平顯著升高。在幾項(xiàng)心血管的研究中表明，BDNF在非神經(jīng)元細(xì)胞中合成與釋放，并與冠狀動(dòng)脈發(fā)育、血管生成、心肌細(xì)胞存活、血管生長(zhǎng)、血管平滑肌細(xì)胞遷移以及血運(yùn)重建有關(guān)[24-26]。BDNF基因是編碼神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的重要編碼基因，其編碼的蛋白為pro-BDNF，在蛋白酶催化裂解的作用下形成成熟的BDNF[21]。目前有研究證明，BDNF Val66Met基因多態(tài)性雖然不影響成熟BDNF的功能，但其M等位基因會(huì)影響細(xì)胞內(nèi)運(yùn)輸和包裝pro-BDNF[27]。多項(xiàng)研究表明，MM基因型和攜帶M等位基因的急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者更容易合并抑郁[19-21]。

本次研究結(jié)果顯示，在冠心病合并抑郁癥狀的患者中血清BDNF水平明顯低于冠心病不合并抑郁癥狀患者，說(shuō)明血清BDNF可能可用于預(yù)測(cè)冠心病患者是否合并抑郁癥狀。但BDNF Val66Met基因多態(tài)性結(jié)果卻與之前報(bào)道不一致[19-21]，通過(guò)Meta分析僅發(fā)現(xiàn)冠心病合并抑郁癥狀患者VV基因型（野生型基因）明顯低于冠心病不合并抑郁癥狀患者，但MM基因型（突變型基因）差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，無(wú)法說(shuō)明MM基因型的冠心病患者更容易合并抑郁癥狀，因此，BDNF Val66Met基因多態(tài)性與冠心病合并抑郁癥狀的相關(guān)性有待進(jìn)一步驗(yàn)證。

冠心病患者PCI術(shù)后發(fā)生抑郁癥狀的概率較高，為30%～40%，而抑郁癥狀又增加了心臟不良事件[16-17]。因此，本研究針對(duì)PCI術(shù)后血清BDNF水平以及HAMD評(píng)分進(jìn)行了分析。結(jié)果顯示，PCI術(shù)后冠心病合并抑郁癥狀患者血清BDNF水平明顯低于冠心病不合并抑郁癥狀患者，而HAMD評(píng)分明顯高于冠心病不合并抑郁癥狀患者，說(shuō)明血清BDNF與PCI術(shù)后冠心病患者發(fā)生抑郁癥狀密切相關(guān)。

但是，本研究仍存在一些不足之處：（1）針對(duì)每項(xiàng)分析所涉及的文獻(xiàn)數(shù)量過(guò)少，樣本量也較少，可能會(huì)降低本次研究的檢驗(yàn)效能；（2）基因型研究可能還受到其他因素影響，如種族、年齡、性別等，但由于納入研究無(wú)法對(duì)這些因素進(jìn)行逐個(gè)分析。因此，后續(xù)應(yīng)進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，以進(jìn)一步確定血清BDNF水平以及BDNF Val66Met基因多態(tài)性與冠心病合并抑郁癥狀的相關(guān)性。

綜上所述，血清BDNF可能是預(yù)測(cè)冠心病患者是否合并抑郁癥狀的生物標(biāo)志物，并且與PCI術(shù)后冠心病患者發(fā)生抑郁密切相關(guān)，但本次研究不能證明BDNF Val66Met基因多態(tài)性與冠心病合并抑郁癥有關(guān)。因此，希望今后有更多團(tuán)隊(duì)和研究能對(duì)血清BDNF水平的預(yù)測(cè)價(jià)值進(jìn)行進(jìn)一步研究，以期能提供更多更全面、更準(zhǔn)確的數(shù)據(jù)證實(shí)BDNF Val66Met基因多態(tài)性與冠心病合并抑郁癥狀的相關(guān)性。