維生素D干預影響2型糖尿病發病風險的Meta分析

李彬 金夢娜 丁教教 李俊

糖尿病是當今世界需要面對最常見也最嚴重的健康問題之一。根據國際糖尿病聯盟（IDF）的統計和預測，我國在2019年罹患糖尿病的人數為1.164億人，而在2045年將達到1.472億人，是全球糖尿病患病人數最多的國家。同時糖尿病也給全球帶來了極大的經濟負擔，全球約10%的衛生支出用于糖尿病，而中國又是世界上糖尿病相關醫療費用支出最多的國家之一。目前2型糖尿病的治療方式欠佳且有不良反應，所以應該采取一些簡單的預防措施，例如體育鍛煉和改變生活方式，以及使用膳食補充劑、食品添加劑或營養品[1]。其中補充維生素D以降低血糖水平，提高胰島素靈敏度成為近年研究的熱點。有研究顯示，缺乏維生素D與2型糖尿病存在密切的聯系，過低的血清維生素D水平將增加2型糖尿病的患病風險[2]。維生素D對2型糖尿病可能的作用機制為：活化維生素D直接增強胰島β細胞的分泌功能；增加胰島素向細胞內轉運的效率以提高胰島素靈敏度；抑制炎癥作用，減少細胞凋亡等[3]。但已發表的研究對維生素D補充能否有效預防或減緩2型糖尿病的發生存在爭議。本研究將對已發表的補充維生素D對糖尿病患病風險影響的隨機對照試驗進行Meta分析，對補充維生素D對2型糖尿病發病風險的影響作一系統評價。

1 資料和方法

1.1 文獻檢索策略 計算機檢索 PubMed、Medline、Cochrane Library、EMbase數據庫，檢索補充維生素D對缺乏維生素D的非糖尿病人群的2型糖尿病發病風險影響的隨機對照研究，中文檢索詞包括：“維生素D”“糖尿病”；英文檢索詞包括：“vitamin D”“diabetes”。對入選文獻進行手工檢索，檢索時限為建庫至2020年3月。

1.2 文獻納入標準 （1）研究類型：隨機對照研究；（2）研究對象：根據美國糖尿病學會制定的2型糖尿病診斷標準確定的非糖尿病人群[4]，為正常糖耐量或早期糖尿病人群，限制研究對象年齡為≥18歲；（3）干預措施：試驗組使用維生素D（可聯合鈣劑），對照組使用安慰劑；（4）結局指標：2型糖尿病發病例數；（5）隨訪時間在6個月以上。

1.3 文獻排除標準 （1）內容未涉及所需研究內容，僅描述維生素D對胰島功能的影響，未提及對2型糖尿病發病風險的影響；（2）研究對象年齡＜18歲，或研究對象有影響維生素D代謝或血糖代謝的基礎疾病，如肝功能代謝障礙，腎功能衰竭，甲狀旁腺功能亢進等；（3）結局指標為其他類型糖尿病，如1型糖尿病，妊娠期糖尿病等；（4）非隨機對照試驗或實驗設計不合理。（5）重復報告、會議、摘要、文摘、講座、述評及綜述類文獻。

1.4 文獻資料提取與質量評價 由2位研究員獨立進行文獻篩選及數據提取，然后交叉核對，如果意見不統一則由雙方討論并請第3位研究員協助解決。資料提取內容包括：（1）文獻題目、作者姓名、發表年限和文獻來源等；（2）研究對象的人數、平均年齡、性別比例、基礎疾病、隨訪時間、隨機分配方法、分配隱藏、盲法等；（3）研究對象補充維生素D或安慰劑前的基線數據；（4）研究對象的2型糖尿病發病例數及隨訪結束維生素D水平；（5）補充維生素D或安慰劑的劑量。如有研究分時間段評估結果則提取隨訪時間最長的相關數據。文獻質量評價使用Jadad評分量表對納入的文獻進行質量評價[5]。

1.5 統計學處理 采用RevMan5.3統計軟件。對納入的研究通過χ2檢驗進行異質性檢驗，若得到的I2＜50%且P＞0.05則使用固定效應模型進行Meta分析，否則使用隨機效應模型進行分析。發表偏倚使用漏斗圖進行評估，觀察漏斗圖的分布位置和對稱性進行評價。

2 結果

2.1 文獻篩選結果及結局指標統計 按照預先制定的檢索策略共獲得相關文獻4 417篇，閱讀標題及摘要后剔除無關文獻4 370篇。經過篩選后對47篇文獻進行整理，剔除重復文獻10篇，非隨機對照試驗文獻11篇，結局指標不符8篇，數據不完整文獻8篇，最終共納入文獻10篇[6-15]，研究對象39 356例，補充維生素D的實驗組共19 735例，服用安慰劑的對照組共19 621例。10項研究中最大樣本量為33 951例，最小82例。隨訪時間最長84個月，最短6個月。文獻基本信息情況見表1。

表1 納入研究的基本特征及質量評價

2.2 納入文獻質量評價 將10篇納入的文獻根據Cochrane系統評價得到的偏倚風險評價見圖1-2，可見偏倚風險低，全部研究均為隨機對照實驗，其中7項研究實施了盲法，且均無選擇性報道。

圖1 納入文獻質量偏倚風險圖

圖2 納入文獻偏倚風險總結圖（+：低偏倚風險；-：高偏倚風險；？：未知偏倚風險）

2.3 Meta分析結果 通過χ2檢驗得到納入研究異質性低（I2=10%，P＞0.05）。由于 I2＜50%，采用固定效應模型對效應量進行合并，合并效應量后采用森林圖，見圖3。對結果進行分析顯示補充維生素D的試驗組與使用安慰劑的對照組在2型糖尿病發病風險上無統計學意義（RR=0.97，95%CI：0.91～1.04，P ＞0.05）。

圖3 維生素D組與安慰劑組糖尿病發病例數比較的Meta分析森林圖

2.4 發表偏倚 用漏斗圖來評估納入文獻的發表偏倚，結果顯示分布均勻，基本集中于漏斗底部，提示Meta分析存在偏倚的風險較小，見圖4。

圖4 維生素D組與安慰劑組糖尿病發病例數比較的漏斗圖

2.5 亞組分析 對上述研究繼續進行亞組分析，分別根據是否鈣攝入、隨訪時間、年齡、維生素D水平、維生素D劑量及Jadad評分進行分組并進行亞組分析。由于納入文獻一般認為維生素D＜20 ng/ml為缺乏維生素D，維生素D＜30 ng/ml為維生素D不足，故本研究以上述水平設立維生素D水平亞組；而維生素D劑量根據美國國家醫學院設立新標準為一般成年人建議攝入量為600 U/d以上，上限為4 000 U/d，缺乏維生素D人群可增至1 500～2 000 U/d，但不應＞10 000 U/d[16]，故維生素D劑量組以600 U/d設立兩個亞組。亞組分析結果，可知鈣攝入、維生素D水平、隨訪時間、平均年齡與整體Meta分析結果一致。而維生素D劑量亞組可獲得不同結果，即補充足量維生素D可降低缺乏維生素D的非糖尿病人群2型糖尿病發病風險（RR=0.87，95%CI：0.76～0.98，P＜0.05），見圖 5。

圖5 維生素D組與安慰劑組2型糖尿病發病例數比較的亞組分析

3 討論

近30年來有大量的實驗和研究顯示缺乏維生素D與2型糖尿病發生、發展的進程密切相關，Norman等[17]的試驗首先證實了缺乏維生素D的大鼠易發生胰島素分泌障礙，從而導致糖尿病的發生。隨后相關試驗在臨床展開，得出了與動物實驗一致的結論[18-20]。一些實驗還進一步得出了維生素D可以增強胰島β細胞功能和提高外周組織胰島素靈敏度的結論[21-22]。有學者提出采用補充維生素D的方式來預防2型糖尿病的發生，但是關于維生素D攝入量與糖尿病發生率的流行病學調查得出結論并不一致[8，23-24]。為更好地了解維生素D在2型糖尿病發病過程中的影響，本文綜合了相關研究的結果進行Meta分析。本文共納入10篇文章共計39 356例，各試驗設計嚴謹且質量高，并且發表偏倚風險低，保證了研究結果的真實性及客觀性。本文同時進行了亞組分析發現補充足劑量維生素D可能降低非糖尿病人群2型糖尿病發病風險，詳細分析數據可以發現，根據美國國家醫學院推薦的不同人群維生素D推薦攝入量為標準[16]，De Boer等[8]的研究中實驗組每日僅攝入400 U的維生素D是不足的，且該研究半數以上人群日攝入量不足400 U，隨訪結束維生素D水平僅為26.3 ng/ml，仍為維生素D不足水平，余9篇文章的相關研究給予補充足劑量維生素D，故亞組分析將余9篇文章相關數據匯總后得出與De Boer等[8]的研究不一樣的結論。

本Meta分析存在一定的局限性。首先納入的隨機對照試驗采用了不同劑量的維生素D補充方案，部分試驗將維生素D與鈣劑聯合使用，有研究顯示攝入一定量的鈣劑可以降低血糖，降低糖尿病風險[23]。所以維生素D與鈣劑協同使用可能會對糖尿病的發生產生額外的影響。另外，各研究患者的基礎疾病不一致，且維生素D基礎水平差別大。但異質性檢驗顯示各項研究之間的異質性低，并且各研究均為設計嚴謹的隨機對照研究，因此上述因素對最終結局的影響有限。同時本文還進行了亞組分析，并未發現鈣攝入及基礎維生素D水平對結局有大的影響。

綜上所述，針對缺乏維生素D的非糖尿病人群，給予補充足劑量的維生素D可能一定程度降低其2型糖尿病發病風險。但是否將補充維生素D作為2型糖尿病的二級預防措施需大規模隨機對照研究進行驗證。同時針對不同人群應按相應標準給予適量維生素D，以避免補充過量維生素D帶來的不良反應。