腎集合管癌預(yù)后列線圖的建立

馮骎 王仙友 李伊婷 徐榮 陶逸然

集合管癌（collecting duct carcinoma，CDC）是一種起源于腎髓質(zhì)Bellini集合管遠(yuǎn)端的惡性上皮性腫瘤（又稱Bellini管癌），是腎細(xì)胞癌的一種極為罕見的病理亞型，僅占腎臟腫瘤的1%～2%[1]。臨床上，CDC侵襲程度較高，多數(shù)患者首診時(shí)已處于進(jìn)展期或發(fā)生轉(zhuǎn)移，因此預(yù)后極差[2]。據(jù)報(bào)道，50%～60%的CDC患者在最初診斷后2年內(nèi)死亡，且2年癌癥特異性生存率為47.3%[3-4]。亦有研究表明，60%～70%的患者在診斷后3年內(nèi)死亡[5]。由于CDC極其罕見，幾乎不可能開展大規(guī)模的前瞻性研究。迄今為止，較大的系列研究包括歐洲、日本以及來自美國國家癌癥數(shù)據(jù)庫的系列研究[4-7]。由于臨床上可供研究的CDC病例較少，加上國內(nèi)的大樣本研究較為欠缺，因此臨床上如何便捷、準(zhǔn)確地評(píng)估CDC患者預(yù)后的難度較大。目前，國內(nèi)外多應(yīng)用列線圖模型來分析各類腫瘤患者的預(yù)后情況。因此，本研究利用美國國立癌癥研究所的監(jiān)測、流行病學(xué)和結(jié)局（surveillance epidemiology and end results，SEER）數(shù)據(jù)庫中CDC患者生存數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，篩選出對(duì)CDC患者生存具有重要影響的預(yù)后因子，并建立列線圖模型，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 從SEER數(shù)據(jù)庫中（http://seer.cancer.gov/seerstat）篩選1975至2016年確診為腎CDC（ICD-O-3編碼為8319/3，Bellini管癌）的患者467例，剔除非組織學(xué)確診、側(cè)別不清或雙側(cè)、TNM分期不清及數(shù)據(jù)缺失、死于其他情況的患者，最終有282例患者納入本研究。采用隨機(jī)數(shù)字表法，按7:3的比例分為訓(xùn)練隊(duì)列186例和驗(yàn)證隊(duì)列96例。

1.2 觀察指標(biāo) 主要包括診斷時(shí)年齡、種族、性別、腫瘤側(cè)別、臨床分期、腫瘤直徑、原發(fā)部位手術(shù)情況、放化療情況、總生存期等。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用R 4.0.2和RStudio 1.2.5033統(tǒng)計(jì)軟件。呈非正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)。使用survival軟件進(jìn)行單因素生存分析，篩選出對(duì)患者總體生存率有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素，再將這些因素分別納入兩個(gè)Cox多因素生存回歸模型分析，根據(jù)AIC信息準(zhǔn)則選擇擬合優(yōu)良性較好的模型變量并分別確定兩個(gè)模型的最優(yōu)解[8]，比較兩個(gè)模型的C指數(shù)并確定最優(yōu)預(yù)測模型，使用rms軟件建立預(yù)后列線圖。通過ROC曲線及校準(zhǔn)曲線分析評(píng)價(jià)并驗(yàn)證所建立的列線圖預(yù)測效能。應(yīng)用ggDCA的決策曲線分析計(jì)算一系列閾值概率的凈收益來評(píng)估列線圖的臨床實(shí)用性[9]。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床資料比較 訓(xùn)練隊(duì)列與驗(yàn)證隊(duì)列患者在性別、年齡、種族、腫瘤側(cè)別、臨床分期、腫瘤直徑、原發(fā)病灶手術(shù)情況、放化療情況、總生存期等臨床資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見表1。

表1 訓(xùn)練隊(duì)列與驗(yàn)證隊(duì)列臨床資料比較

2.2 列線圖的構(gòu)建 單因素分析顯示，訓(xùn)練隊(duì)列患者的年齡、腫瘤直徑、T分期、N分期、M分期、TNM分期、原發(fā)病灶是否手術(shù)、是否行放化療是預(yù)后影響因素。其中單獨(dú)的T分期、N分期、M分期和TNM總分期之間存在關(guān)聯(lián)性，因此將其分別置于兩個(gè)不同的模型中。模型1的變量包括年齡、T分期、N分期、M分期、腫瘤直徑、原發(fā)病灶是否手術(shù)、是否行放療、是否行化療，模型2的變量包括年齡、TNM分期、腫瘤直徑、原發(fā)病灶是否手術(shù)、是否行放療、是否行化療。根據(jù)AIC信息準(zhǔn)則得到兩個(gè)模型的最優(yōu)擬合變量，模型1包含年齡、T分期、M分期、原發(fā)病灶是否手術(shù)、是否行化療，模型2包含年齡、TNM分期、腫瘤直徑、原發(fā)病灶是否手術(shù)、是否行化療，見表2。模型1、2的C指數(shù)及95%CI分別為0.772（0.735～0.809）和 0.778（0.741～0.815），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），即模型2為更優(yōu)模型。根據(jù)模型2得到的預(yù)后列線圖，見圖1。

圖1 集合管癌（CDC）患者的預(yù)后列線圖

表2 影響訓(xùn)練隊(duì)列CDC患者生存的單因素及多因素分析

2.3 列線圖的預(yù)測效能 ROC曲線分析顯示，根據(jù)所建立的預(yù)后列線圖計(jì)算得到3個(gè)月、6個(gè)月、1年、3年生存率的AUC均＞0.8，提示該列線圖具有較好的預(yù)測準(zhǔn)確度，見圖2。校準(zhǔn)曲線分析顯示列線圖預(yù)測的生存率與實(shí)際生存率具有較好的一致性，提示該列線圖預(yù)測效能較好，見圖3。

圖2 根據(jù)所建立的預(yù)后列線圖預(yù)測訓(xùn)練隊(duì)列集合管癌（CDC）患者3個(gè)月、6個(gè)月、1年、3年生存率的ROC曲線

圖3 根據(jù)所建立的預(yù)后列線圖預(yù)測訓(xùn)練隊(duì)列集合管癌（CDC）患者3個(gè)月、6個(gè)月、1年、3年生存率的校準(zhǔn)曲線

2.4 列線圖的驗(yàn)證 在驗(yàn)證隊(duì)列中，根據(jù)所建立的預(yù)后列線圖計(jì)算得到3個(gè)月、6個(gè)月、1年、3年生存率的AUC均＞0.7，提示該列線圖具有較好的預(yù)測準(zhǔn)確度，見圖4。校準(zhǔn)曲線分析顯示列線圖預(yù)測的生存率與實(shí)際生存率具有較好的一致性，提示該列線圖在驗(yàn)證隊(duì)列中表現(xiàn)良好，見圖5。

圖4 根據(jù)所建立的預(yù)后列線圖預(yù)測驗(yàn)證隊(duì)列集合管癌（CDC）患者3個(gè)月、6個(gè)月、1年、3年生存率的ROC曲線

圖5 根據(jù)所建立的預(yù)后列線圖預(yù)測驗(yàn)證隊(duì)列集合管癌（CDC）患者3個(gè)月、6個(gè)月、1年、3年生存率的校準(zhǔn)曲線

2.5 列線圖的臨床適用性 決策曲線分析顯示，當(dāng)訓(xùn)練隊(duì)列的閾值概率（總體生存率）超過10%、驗(yàn)證隊(duì)列的閾值概率（總體生存率）超過15%時(shí)，使用所建立的列線圖預(yù)測CDC患者的預(yù)后比“所有患者全部治療或全不治療”的策略提供更大的凈收益，這表明該列線圖具有潛在的臨床適用性，見圖6。

圖6 訓(xùn)練隊(duì)列和驗(yàn)證隊(duì)列驗(yàn)證列線圖臨床實(shí)用性的決策曲線分析（a：訓(xùn)練隊(duì)列；b：驗(yàn)證隊(duì)列）

2.6 列線圖的網(wǎng)絡(luò)訪問 本研究所建立的CDC預(yù)后列線圖可通過https://chingfeng.shinyapps.io/DynNomapp CDC/在線訪問并使用。

3 討論

CDC是腎細(xì)胞癌的一種罕見病理亞型，多數(shù)患者在初診時(shí)就已表現(xiàn)出轉(zhuǎn)移性特征，且TNM分期較晚，60%～70%的患者在診斷后3年內(nèi)死亡[5-6]。目前對(duì)于常見腎臟腫瘤（如透明細(xì)胞癌、乳頭狀細(xì)胞癌等）已建立標(biāo)準(zhǔn)治療方案，但對(duì)于CDC的最佳治療策略尚缺乏共識(shí)[10]。目前，手術(shù)仍是CDC的主要治療選擇。有報(bào)道稱，細(xì)胞減滅性腎切除術(shù)可以改善患者的癌癥特異性生存率[11]。此外，亦有術(shù)后長期生存的報(bào)道[12]。但是考慮到多數(shù)患者確診時(shí)已經(jīng)存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，細(xì)胞減滅性手術(shù)能否使患者獲益尚無定論。有文獻(xiàn)報(bào)道，化療可在一定程度上提高患者的客觀緩解率[13]。先前的貝伐單抗、吉西他濱和鉑類三聯(lián)治療轉(zhuǎn)移性CDC的Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，患者的無進(jìn)展生存期和總生存期得到延長[14]。這些研究納入的樣本量均十分有限，其必要性仍有待進(jìn)一步驗(yàn)證。因此，準(zhǔn)確地判斷CDC患者的預(yù)后對(duì)輔助治療的選擇具有重要意義。然而，目前文獻(xiàn)中尚未指明預(yù)測CDC患者預(yù)后的最佳方法。因此，本研究建立了包含診斷時(shí)年齡、TNM分期、腫瘤直徑、原發(fā)病灶是否手術(shù)、是否行化療等因素的CDC預(yù)后列線圖，并使用內(nèi)部數(shù)據(jù)集進(jìn)行驗(yàn)證，提示該列線圖在訓(xùn)練隊(duì)列和驗(yàn)證隊(duì)列中均有良好的區(qū)分度和校準(zhǔn)度。另外，決策曲線分析結(jié)果也提示其具有廣闊的臨床應(yīng)用前景。

有學(xué)者建立疾病特異性風(fēng)險(xiǎn)模型來預(yù)測CDC患者的癌癥特異性死亡率，其參數(shù)包括腫瘤直徑、轉(zhuǎn)移、Fuhrman核分級(jí)、淋巴管浸潤以及美國麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)評(píng)分[4]。同樣，本研究所構(gòu)建的列線圖也包含腫瘤直徑，但遺憾的是由于后幾項(xiàng)因素SEER數(shù)據(jù)庫中并未提供，故未納入研究。不同于上述疾病特異性風(fēng)險(xiǎn)模型的是，筆者發(fā)現(xiàn)69歲以上患者的總體生存率較69歲以下患者明顯下降，故有理由認(rèn)為高齡是CDC患者預(yù)后不良的因素。TNM分期是本研究所建立的列線圖最終風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分的主要部分，結(jié)合年齡、腫瘤直徑以及治療相關(guān)因素后對(duì)CDC患者預(yù)后的預(yù)測效能更佳。考慮到社會(huì)環(huán)境和醫(yī)療環(huán)境的不同，希望未來可以進(jìn)一步得到外部臨床數(shù)據(jù)，對(duì)列線圖進(jìn)行個(gè)性化調(diào)整，以便更好地應(yīng)用于臨床。

綜上所述，本研究所建立的CDC預(yù)后列線圖（包括年齡、TNM分期、腫瘤直徑、原發(fā)病灶是否手術(shù)、是否行化療等因素）具有較高的預(yù)測效能及臨床適用性，臨床醫(yī)生可通過https://chingfeng.shinyapps.io/DynNomappCDC/在線訪問并使用。但本研究也存在一定的局限性：（1）剔除了缺少臨床數(shù)據(jù)的患者；（2）由于某些信息在SEER數(shù)據(jù)庫中無法獲取，本研究未納入某些潛在的預(yù)后預(yù)測因子，如 Fuhrman核分級(jí)、Ki-67指數(shù)等；（3）治療相關(guān)因素未細(xì)化到具體方案；（4）臨床數(shù)據(jù)均來源于回顧性分析，所構(gòu)建的列線圖仍需要在前瞻性臨床試驗(yàn)中作進(jìn)一步驗(yàn)證。