散發(fā)性年輕結(jié)直腸癌遠處轉(zhuǎn)移的危險因素及預(yù)后因素分析

李琪 俞明明 邵巧曄 崔巍

結(jié)直腸癌是我國常見惡性腫瘤，近年來其發(fā)病率逐年升高[1]。該病好發(fā)于中老年人，但隨著人們生活方式及飲食結(jié)構(gòu)的改變，其流行病學特征和發(fā)病模式也有所變化[2-3]。臨床上除了發(fā)病部位右移、女性患者增多等變化外，年輕患者的比例也逐漸增加[4-5]。年輕結(jié)直腸癌起病隱匿，臨床表現(xiàn)多不典型，確診時常分期較晚，甚至已發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移，對家庭和社會危害嚴重。本研究回顧性分析127例散發(fā)性年輕（≤40歲[6-7]）結(jié)直腸癌患者的臨床病理資料，總結(jié)遠處轉(zhuǎn)移特點，分析遠處轉(zhuǎn)移的危險因素及預(yù)后因素，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 選取寧波市醫(yī)療中心李惠利醫(yī)院2010至2019年收治的散發(fā)性年輕結(jié)直腸癌患者127例，其中男 73 例，女 54 例；年齡 16～40[34（31，38）]歲；確診時存在遠處轉(zhuǎn)移30例。納入標準：（1）年齡≤40歲；（2）病理診斷為原發(fā)性結(jié)直腸腺癌；（3）臨床資料完整。排除患有遺傳性結(jié)直腸癌綜合征、多發(fā)結(jié)直腸癌、合并其他惡性腫瘤的患者。本研究經(jīng)本院醫(yī)學倫理委員會審查通過，所有患者知情同意。

1.2 資料收集 收集患者性別、年齡、腫瘤位置、腫瘤直徑、大體分型、分化程度、浸潤深度、脈管侵犯、神經(jīng)浸潤、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、血清癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）水平、血清糖類抗原 19-9（carbohydrate antigen 19-9，CA19-9）水平、治療及生存情況等臨床病理資料。

1.3 隨訪情況 對30例發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移的散發(fā)性年輕結(jié)直腸癌患者進行電話或門診隨訪，每3個月隨訪1次。截至2020年6月30日，中位隨訪時間22個月。隨訪期間失訪9例，最終完成隨訪21例。

1.4 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件。計量資料以表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗。散發(fā)性年輕結(jié)直腸癌遠處轉(zhuǎn)移危險因素的多因素分析采用二元logistic回歸分析。采用ROC曲線評價血清腫瘤標志物預(yù)測遠處轉(zhuǎn)移的效能。繪制Kaplan-Meier生存曲線，總體生存率比較采用log-rank檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 散發(fā)性年輕結(jié)直腸癌遠處轉(zhuǎn)移特征 30例遠處轉(zhuǎn)移患者中，男 13 例，女 17 例；年齡 25～40[35（32，38）]歲；肝轉(zhuǎn)移14例（46.7%），肺轉(zhuǎn)移2例（6.6%），腹膜轉(zhuǎn)移 14例（46.7%）；M1a期 15例（50.0%），M1b期 1例（3.3%），M1c期14例（46.7%）；寡轉(zhuǎn)移6例（20.0%），非寡轉(zhuǎn)移24例（80.0%）；采取以手術(shù)[其中根治手術(shù)4例、姑息手術(shù)13例]為主的綜合治療17例（56.7%），單純化療4例（13.3%），不詳 9例（30.0%）。

2.2 散發(fā)性年輕結(jié)直腸癌遠處轉(zhuǎn)移的危險因素分析經(jīng)單因素分析顯示，腫瘤分化程度、浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、CEA、CA19-9與散發(fā)性年輕結(jié)直腸癌遠處轉(zhuǎn)移有關(guān)（均P＜0.05），見表1。將單因素分析顯示P＜0.05的3個影響因素（分化程度、浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移）和具有臨床意義的指標（腫瘤直徑）納入多因素分析，結(jié)果顯示淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（OR=3.572，95%CI：1.041～12.250，P＜0.05）是散發(fā)性年輕結(jié)直腸癌遠處轉(zhuǎn)移的獨立危險因素。

表1 散發(fā)性年輕結(jié)直腸癌遠處轉(zhuǎn)移危險因素的單因素分析

2.3 CEA、CA19-9對散發(fā)性年輕結(jié)直腸癌遠處轉(zhuǎn)移的預(yù)測效能 CEA預(yù)測散發(fā)性年輕結(jié)直腸癌遠處轉(zhuǎn)移的AUC為0.757，截斷值為6.15 μg/L，靈敏度為0.759，特異度為0.807；CA19-9預(yù)測散發(fā)性年輕結(jié)直腸癌遠處轉(zhuǎn)移的AUC為0.710，截斷值為33.35 U/ml，靈敏度為0.621，特異度為0.830，見圖1。

圖1 癌胚抗原（CEA）、糖類抗原19-9（CA19-9）預(yù)測散發(fā)性年輕結(jié)直腸癌遠處轉(zhuǎn)移的ROC曲線

2.4 散發(fā)性轉(zhuǎn)移性年輕結(jié)直腸癌患者生存分析 21例發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移的年輕結(jié)直腸癌患者完成隨訪，其中死亡 13例，存活 8例；總生存期 22（12，28）個月，2 年生存率為28.6%，生存曲線見圖2。

圖2 21例散發(fā)性轉(zhuǎn)移性年輕結(jié)直腸癌患者的生存曲線

2.5 散發(fā)性轉(zhuǎn)移性年輕結(jié)直腸癌預(yù)后因素分析 經(jīng)單因素分析顯示，不同腫瘤分化程度、治療方式的散發(fā)性轉(zhuǎn)移性年輕結(jié)直腸癌患者總生存期比較，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05），見表2。由于轉(zhuǎn)移性年輕結(jié)直腸癌病例較少，未行多因素分析。

表2 散發(fā)性轉(zhuǎn)移性年輕結(jié)直腸癌預(yù)后因素分析

3 討論

與中老年患者相比，年輕結(jié)直腸癌患者具有不同的臨床病理特征。既往研究指出，年輕結(jié)直腸癌患者的整體發(fā)病率較低，腫瘤位置多在左半結(jié)直腸，以中晚期多見，分化程度低且存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠處轉(zhuǎn)移的比例較高，脈管及神經(jīng)侵犯率也較高，患者預(yù)后較差[8-9]。本文對散發(fā)性年輕結(jié)直腸癌的遠處轉(zhuǎn)移特點、危險因素及預(yù)后因素作一分析，以期為臨床診療提供參考。

研究表明，肝臟是結(jié)直腸癌遠處轉(zhuǎn)移最常見的靶器官，其次是肺和腹膜[10]。本研究30例轉(zhuǎn)移性年輕結(jié)直腸癌患者發(fā)生肝轉(zhuǎn)移或腹膜轉(zhuǎn)移分別14例，而肺轉(zhuǎn)移僅2例。腹膜轉(zhuǎn)移患者預(yù)后往往較差，目前主要采取姑息性治療手段，患者總生存期較短[11]。本研究中獲得隨訪的、發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移的21例患者大多數(shù)雖行以手術(shù)為主的綜合治療，但總生存期僅為22個月左右，2年生存率不足30%。關(guān)于年齡與腹膜轉(zhuǎn)移的關(guān)系，劉峰等[12]回顧性分析了873例結(jié)直腸癌患者的臨床病理資料發(fā)現(xiàn)，年齡≤40歲的患者腹膜轉(zhuǎn)移發(fā)生率較高；何振華等[13]分析1 170例結(jié)直腸癌患者的臨床病理資料，亦發(fā)現(xiàn)年齡與腹膜轉(zhuǎn)移有關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)散發(fā)性轉(zhuǎn)移性年輕結(jié)直腸癌患者常合并多個轉(zhuǎn)移灶，即非寡轉(zhuǎn)移狀態(tài)，往往難以根治切除。

結(jié)直腸癌的發(fā)生、發(fā)展是一個復(fù)雜的過程，從癌變到發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移經(jīng)歷一連串的分子事件，其危險因素可能包括腫瘤直徑、大體類型、分化程度、浸潤深度、淋巴結(jié)狀態(tài)等。腫瘤直徑反映了體內(nèi)腫瘤負荷，腫瘤直徑越大則發(fā)生浸潤轉(zhuǎn)移的概率越高。大體類型是腫瘤生長方式的體現(xiàn)，潰瘍型病變分化程度較低，故發(fā)生轉(zhuǎn)移較早；浸潤型病變易發(fā)生腸腔狹窄和腸梗阻，分化程度低，故發(fā)生轉(zhuǎn)移早，患者預(yù)后差；隆起型病變多表現(xiàn)為腔內(nèi)腫塊，腸壁外的浸潤轉(zhuǎn)移發(fā)生較晚，患者預(yù)后較好[14]。分化程度低的低分化腺癌、黏液腺癌或印戒細胞癌生物學行為差，侵襲力強，易發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移。在臨床上可以看到，當腫瘤局限于黏膜層時，不會發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或遠處轉(zhuǎn)移；當腫瘤浸潤至黏膜下層時，開始有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移出現(xiàn)；隨著浸潤深度的增加，特別是當腫瘤浸潤至漿膜外時，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠處轉(zhuǎn)移的發(fā)生率明顯增加。這反映了腫瘤擴散的一般規(guī)律，即隨著浸潤深度的增加，轉(zhuǎn)移從局部淋巴結(jié)開始，逐漸向遠處播散[15]。本研究單因素分析發(fā)現(xiàn)，腫瘤分化程度、浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與散發(fā)性年輕結(jié)直腸癌遠處轉(zhuǎn)移有關(guān)，與既往報道基本相符。此外，還發(fā)現(xiàn)血清腫瘤標志物CEA、CA19-9與散發(fā)性年輕結(jié)直腸癌遠處轉(zhuǎn)移有關(guān)，進一步作ROC曲線分析發(fā)現(xiàn)CEA≥6.15 μg/L或CA19-9≥33.35 U/ml時存在遠處轉(zhuǎn)移的可能，具有一定的臨床意義。筆者建議，對于血清CEA和（或）CA19-9初篩陽性的患者，建議進一步行影像學檢查確認；此外，可考慮CEA和CA19-9聯(lián)合檢測以提高預(yù)測靈敏度。

本研究還對散發(fā)性轉(zhuǎn)移性年輕結(jié)直腸癌的預(yù)后因素作了分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)以手術(shù)為主的綜合治療可以改善患者預(yù)后。這提示即使是處于晚期或非寡轉(zhuǎn)移狀態(tài)，臨床醫(yī)生也應(yīng)重視手術(shù)等局部治療在年輕結(jié)直腸癌綜合治療中的價值。其次，多學科綜合治療模式應(yīng)早期介入年輕患者的診療決策，使得部分患者可通過轉(zhuǎn)化治療實現(xiàn)手術(shù)切除，或者通過姑息治療實現(xiàn)長期生存。同時，本研究還發(fā)現(xiàn)分化程度可影響患者預(yù)后。

綜上所述，散發(fā)性年輕結(jié)直腸癌遠處轉(zhuǎn)移部位以肝臟、腹膜多見；淋巴結(jié)狀態(tài)是影響其發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移的獨立危險因素，血清CEA、CA19-9水平對遠處轉(zhuǎn)移具有一定的預(yù)測效能；腫瘤分化程度、治療方式可能影響遠處轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后。