CYP2C9和VKORC1基因多態性對華法林個體化用藥的指導價值

丁維劍，汪亞南，苗仁華

華法林是維生素K拮抗劑，也稱香豆素類口服抗凝劑，主要用于靜脈血栓栓塞性疾病的一級預防和二級預防。研究表明，華法林預防和治療血栓栓塞性疾病的療效確切且口服給藥便利，是臨床應用較廣泛的一線口服抗凝劑［1］。但華法林治療時間窗較窄，個體差異較大，需頻繁檢測國際標準化比值（international normalized ratio，INR）并實時調整用藥劑量，以權衡治療效果和出血風險，這也是導致華法林臨床使用受限的原因之一［2］。華法林的治療效果受到多種因素的影響，以遺傳因素中基因多態性較為突出［3］。

細胞色素P450 2C亞家族是一類重要的藥物代謝酶，華法林在肝臟中代謝主要依賴細胞色素P450。華法林是S-華法林和R-華法林的光學異構體混合物，其中S-華法林主要由CYP2C9代謝，可以提供華法林70%的抗凝活性［4-5］；同時VKORC1可通過干擾凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成而影響華法林的抗凝作用［6］。因此，CYP2C9和VKORC1基因多態性與華法林的抗凝作用密切相關［7］。

近年隨著藥物基因組學的發展，有大樣本量的全基因組關聯研究（genome wide association study，GWAS）和臨床研究表明，CYP2C9和VKORC1基因在華法林發揮抗凝作用中起主要作用［2，8-10］。華法林藥物基因組學聯合會（The International Warfarin Pharmaeogenetics Consortium，IWPC）研究顯示，基于華法林藥物基因組學（包括基因型）構建的藥物基因組學的臨床用藥模型優于基于臨床特征構建的臨床用藥模型［11］。目前，IWPC建立的華法林劑量公益網站（www.warfarindosing.org）［12］會根據患者的基因型和臨床特征（如性別、種族、年齡、身高、體質量、臨床診斷、用藥情況等）自動計算出華法林推薦劑量。……