過氧化物酶體增值物激活受體α 在代謝性疾病中的研究進展

段廣靖，謝 鋒，王 斌，陳 琳，衛培峰，李 敏

（陜西中醫藥大學藥學院，陜西 咸陽 712046）

在全球范圍內，近幾十年來，諸如心血管疾病、糖尿病和肥胖癥等新陳代謝性慢性疾病的流行有所增加［1］。有證據表明，一組稱為PPAR 的核受體與這些疾病有關。PPAR 家族由3 個成員組成：PPAR-α，PPAR-δ（也稱 為PPAR-β）和PPAR-γ（分別為NR1C1，NR1C2 和NR1C3）。PPAR-α 的名稱源自于它是過氧化物酶體增殖物激活的受體。PPAR-α 可被某些天然和合成的配體激活，通過其配體激活PPAR-α 可以修飾細胞中的多個生物過程，這些過程在與機體能量產生相關的機制中尤其重要。由于它參與多種代謝過程，因此代表了開發治療這些代謝性疾病的新藥的重要分子靶標［2］。為進一步深入研究機體在能量代謝中如何受到PPAR-α 的調控，以及不同的調控方式是否可以成為能量代謝相關疾病的干預目標，本綜述將系統闡述PPAR-α 在能量代謝中的調控作用以及相關進展。

1 PPAR-α 的分子結構與組織分布

PPAR 亞型在4 個功能域內擁有5～6 個結構區域，稱為A/B、C、D 和E/F。可變的N 端，不依賴配體的反式激活域（A/B 域）包含激活功能-1（AF-1）基序，它是激酶磷酸化的一個目標。70 個氨基酸的PPAR DNA 結合結構域（C 結構域）包含兩個高度保守的鋅指基序，可促進與過氧化物酶體增殖物應答元件（PPRE）的結合。鉸鏈區（D 結構域）充當輔助因子的對接位點。C 末端或配體結合結構域（E/F 結構域）負責配體特異性和PPAR 與PPRE 結合的激活，從而增加靶基因的表達。E/F 結構域使用輔因子通過依賴配體的反式AF-2 進行反式激活［3］。與其他兩個PPAR 一樣，PPAR-α 與RXR（α、β、γ）形成異二聚體，并與目標DNA 中的共有順式元件PPRE 結合，后者由一個二六核苷酸AGGTCA（或相關序列）組成，由一個堿基對（AGGTCANAGGTCA）隔開。……