外科治療膽囊息肉：爭議與對策

吳 鋼， 蔡 端

（復旦大學附屬華山醫院普外科，上海 200040）

膽囊息肉(gallbladder polyp,GBP)是從膽囊壁向腔內突出、非結石性隆起物的統稱。全世界成人GBP的患病率為0.3%～12.3%，其中約5%具有惡性潛能或是惡性的，即腫瘤性(真性)GBP[1]。隨著超聲檢查技術的廣泛應用，GBP的檢出率越來越高，其臨床、病理特點和手術時機的選擇得到深入研究。盡管GBP較常見，但由于不同的GBP病因、病理和生物學特性差異巨大，目前對于GBP的影像學檢查鑒別診斷仍較困難，且治療上還缺乏公認的循證醫學指南或共識，因此導致外科手術的指征和時機存在較大的爭議和不確定性。尤其是與惡性GBP高危因素相關的數據大多是通過小樣本回顧性觀察研究確定。這些結果涉及的病例數有限，可能存在偏倚。因此，GBP外科治療徘徊于過度治療與治療不足之間[2]。

影像學檢查在鑒別診斷中的作用

GBP按病理性質分為非腫瘤性息肉，即假性息肉(包括膽固醇性息肉、炎性息肉、膽囊腺肌癥等)，和腫瘤性息肉，即真性息肉 (包括早期膽囊癌、腺瘤、平滑肌瘤、脂肪瘤、血管瘤和神經纖維瘤等)[3]。GBP診治的關鍵是通過影像學檢查鑒別腫瘤性息肉與非腫瘤性息肉，為早期診斷和治療GBP惡變及早期膽囊癌提供依據，同時減少過度治療。隨著超聲檢查技術的廣泛應用，GBP的檢出率越來越高。超聲檢查以其良好的對比度、空間分辨率和實時成像能力，已成為診斷GBP首選的影像學檢查手段。超聲檢查分為經腹超聲(transabdominal ultrasound,TAUS)和內鏡超聲(endoscopic ultrasonography，EUS)。在二維灰階超聲 (two-dimensional gray scale ultrasound，2D-US)的基礎上，高分辨率超聲(high-resolution ultrasound,HRUS)、 三維超聲(three-dimensional ultrasound,3D-US)、多普勒超聲(Doppler ultrasound)和超聲造影(contrast enhanced ultrasound,CEUS)檢查等進一步提高了診斷GBP的能力。TAUS檢查診斷GBP的靈敏度和特異度分別為 0.84(95%CI：0.59～0.95)和 0.96(95%CI：0.92～0.98)[4]。CEUS檢查可準確識別器官或腫瘤微循環，提高鑒別GBP性質的能力，被認為是常規超聲和CT、MRI等其他橫斷面成像方法的有益補充。在GBP良、惡性的判斷上，CEUS檢查的準確率(92.6%)與增強CT檢查相當(91.9%)[5]。EUS檢查能提供高分辨率超聲圖像，通過內鏡更接近目標組織，同時又可實時掃描，提高內鏡和超聲檢查的診斷水平[6]。

但超聲檢查依賴于操作者對影像的判讀，且受設備、超聲技術、氣體、鈣化、繃帶或敷料，以及病人的體質量指數、體位等多因素影響。鑒別GBP的局限性如下：①當病灶充滿膽囊腔時，無法鑒別靜止性膽泥與GBP，或鑒別膽囊壁增厚與惡性GBP；②膽囊黏膜皺褶、膽泥或小結石侵入膽囊壁時，易誤診為GBP[6-7]；③腫瘤性與非腫瘤性GBP之間的微血管結構模式存在重疊，限制CEUS檢查的鑒別能力；④當膽囊壁結構無破壞及局部侵犯時，影像學檢查往往無法可靠地鑒別良、惡性病變；⑤對直徑＜10 mm病變的敏感性明顯低于直徑≥10 mm病變[8]。French等[9]將膽囊切除標本病理學檢查結果與傳統超聲檢查比較，發現超聲檢查僅能識別約50%的GBP。

盡管非侵入性影像學檢查提供鑒別診斷的重要線索，診斷GBP性質的金標準仍是病理檢查。超聲引導下經皮經肝細針穿刺活檢對膽囊占位性病變診斷，以及EUS引導下細針穿刺在膽囊癌的早期診斷中均取得良好的效果[10-11]。但上述兩種方法僅適用于較大的腫塊性病變及局灶性或彌漫性膽囊壁增厚。鑒于操作較復雜、對器械及操作者的要求高、有創性和并發癥發生較多等原因，目前并未將上述兩種方法作為診斷GBP的常用手段，特別是較小的GBP并無必要[12-13]。

腫瘤性息肉的高危因素

一、GBP的體積

Park等[14]分析180例GBP行腹腔鏡膽囊切除術(laparoscopic cholecystectomy,LC)的病理檢查結果，在76例直徑＜10 mm的GBP中僅1例為惡性。Wiles等[15]對10篇文獻1 958例GBP薈萃分析結果顯示，43例腫瘤性息肉中20例為惡性，其中7例息肉直徑＜10 mm。由此可見，當息肉直徑＜10 mm時，惡性可能性雖低，但確實存在。因此，有學者建議切除直徑≥8 mm的GBP[16-17]。有研究根據良、惡性兩組受試者的ROC曲線，認為直徑14.5 mm是預測惡性腫瘤的最佳點[18]。另一項研究發現，惡性息肉組術前超聲檢查息肉[中位直徑14(9～30)mm]明顯大于非惡性組[中位直徑10.4(1.9～45.0)mm](P＜0.001)。利用ROC曲線，考慮到預測惡性息肉的敏感性和特異性，直徑12 mm可能是良、惡性息肉的合理界限[19]。目前大量的Ⅲ級研究報告認為，直徑≥10 mm的GBP發展成惡性腫瘤的風險增加[2]。直徑≥10 mm的息肉比＜10 mm的惡變風險高24.2倍[20]。

一項Logistic混合效應模型分析研究，根據直徑將息肉分為 4 類：0～5 mm、6～10 mm、11～15 mm和16～20 mm，惡性腫瘤風險的差異有顯著統計學意義。進一步bucket分析和累積大小分析顯示，隨著息肉體積增加，惡性腫瘤的概率顯著上升。雖然使用較小的息肉直徑截取值可降低假陰性率，但假陽性率則相反，較小的截取值將導致不必要的手術增加。綜合假陰性率和假陽性率這兩個指標獲得的最佳息肉直徑截取值在10 mm附近。該研究發現84.7%的惡性息肉直徑≥10 mm，15.3%的惡性息肉直徑＜10 mm[2]。盡管直徑10 mm的息肉是基于體積的最佳手術閾值，但由于其中等度的診斷準確性，并不足以表明直徑≥10 mm GBP手術治療的必要性[21]。

二、GBP的生長速度

生長速度是最近兩次隨訪檢查的息肉直徑差(單位：mm)除以檢查時間間隔(單位：月)計算得到。《膽囊癌診斷和治療指南(2019版)》將生長速度每6個月＞3 mm定義為息肉快速增大[22]。在每月0.6 mm的截取水平上，陰性預測值90.9%較高，每月＜0.6 mm的直徑變化與較低的腫瘤發生率有關，這可能有助于減少不必要的手術或頻繁的隨訪。

三、與腫瘤性息肉相關的其他因素

①GBP合并膽結石是腫瘤性息肉危險因素。②如病人＞50歲，惡性腫瘤的概率增加11.83倍[2]。但是，Park等[20]對1 558例的研究未發現腫瘤組與非腫瘤組的平均年齡存在顯著差異。③單發息肉的惡性概率明顯高于多發息肉，但良性膽固醇性息肉多為單發(62%～68%)。單發息肉增加2.05倍的惡性概率。④無蒂息肉與惡性腫瘤有顯著相關性，惡性概率增加7.32倍[2]。

綜合評分系統對篩選腫瘤性息肉高危人群的作用

由于缺乏前瞻性隨機對照研究，GBP的術前鑒別診斷往往較困難。因此，外科醫師難以決定是否手術和選擇手術時機。制定基于臨床特征和超聲影像檢查等參數的術前評分系統，以期提高篩選腫瘤性GBP的能力。Choi等[6]將直徑5～15 mm息肉的相應膽囊壁層次結構(存在：0分，消失：6分)；回聲類型(強回聲：0分，均勻強回聲：1分，均勻等回聲：2分，不均勻等回聲：5分)；邊緣(分葉狀：0分，非分葉狀：4 分)；基底(帶蒂：0 分，無蒂：3 分)和是否單發(單發：2分，多發：0分)等5個變量納入評分系統。結果表明，≥6分者腫瘤性息肉的風險顯著高于＜6分者(P＜0.01)。Onda等[23]的評分系統參數包括年齡、膽囊結石、息肉直徑≥13 mm、單發息肉和無蒂息肉。上述5個參數之和=2分(≥65歲)+2分(息肉直徑≥13 mm)+1分(有膽結石)+1分(單發息肉)+1分(無蒂息肉)。ROC曲線分析確定最佳截取值為總分4分。低危組和高危組惡性息肉的發生率分別為4.1%和61.1%，差異具有統計學意義(P＜0.001)。Liu等[24]的單因素分析研究將TAUS檢查所有與腫瘤性息肉顯著相關的變量納入Logistic回歸分析，其中息肉最大徑、高度寬度比、基底寬度、點狀強回聲和內部血流是腫瘤性息肉的獨立預測因子。將上述5個變量的得分相加得到總分，范圍0～5分。ROC曲線分析顯示，臨界值3分時，診斷腫瘤性息肉的靈敏度、特異度和準確率分別為81.6%、86.7%和84.4%，曲線下面積為0.894(95%CI：0.829～0.958，P＜0.001)。 評分系統可用于預測GBP的腫瘤潛能。評分越高，腫瘤性息肉的可能性越大。

值得注意的是，將上述目前公認的惡性或真性息肉高危因素作為手術指征的依據，是以統計學概率為基礎，并不被認定為GBP良、惡性的鑒別標準[3]。

過度治療與治療不足

目前，對于直徑≥10 mm的GBP，建議手術切除。然而，臨床發現，直徑＞10 mm的GBP病理檢查結果常為良性，或未證實有息肉。將其手術切除似為過度治療，還可能帶來一定的風險。一項美國研究包括2 290例超聲檢查發現GBP而手術的病人，術后病理檢查結果顯示72.5%未發現息肉，惡性的總體風險概率為0.4%。與大型數據庫比對，其惡性風險與因其他疾病接受膽囊切除術的人群相當[25]。直徑＜10 mm的GBP仍有惡性潛能，也應小心處理，這使臨床醫師倍感困惑。國內、外指南均推薦GBP直徑 ≥10 mm時行LC，是否導致大量過度治療或是否完全避免膽囊癌漏診，一直是討論熱點。

因為不同GBP的病因、病理和生物學行為差異很大，所以GBP治療需綜合考慮息肉的大小、數目、基底部和微循環特征，膽囊壁厚度，是否合并結石，臨床癥狀，自然病程，病人的年齡、性別、合并疾病及對息肉的認識等。在討論病因、危險因素、診治時，應將GBP與消化系統和全身情況聯系起來綜合評估。中國 《膽囊癌診斷和治療指南(2019版)》列舉具有惡變傾向的GBP特征：①直徑≥10 mm；②合并膽囊結石、膽囊炎；③單發息肉或無蒂息肉，息肉生長速度快(每6個月＞3 mm)；④腺瘤樣息肉[22]。因此，GBP病人應采取個性化、差異化的治療策略。

國內對于某些類型的GBP有選擇地嘗試進行微創保膽息肉切除術，并在術后進行長期隨訪。該方法的優勢是在術中和術后可獲得GBP的病理診斷，根據術中快速病理檢查結果決定是否保留膽囊，在診斷的同時決定手術方式[3]。李驁等[26]對比分析216例保膽息肉切除術與179例LC治療GBP。結果顯示保膽息肉切除術組的手術時間、術中出血量、總并發癥發生率等均明顯低于LC組。隨訪6年，保膽息肉切除術組復發率6.63%(13/196)?？傮w而言，GBP與膽囊結石的發病機制不同，但膽固醇性息肉的病因學與膽固醇結石相似。保膽取石已備受質疑，術后導致結石形成的危險因素和膽囊炎癥并未消除，結石復發率高等成為必然。同樣，保膽息肉切除術后，膽固醇性息肉的復發率較高[22]。所以，保膽息肉切除術仍需大樣本前瞻性多中心研究，以明確其實際應用價值和前景。

病人隨訪的實施

一項納入4 560例GBP的研究，平均隨訪51.5個月。隨訪期間有723例(15.8%)接受膽囊切除手術。手術的常見原因是息肉增大、出現癥狀、息肉直徑＞10 mm、合并新發現的結石及病人的意愿。4 162個息肉中有289個(6.9%)在隨訪期間增大，其余93.1%的息肉未增大，GBP的生長速度較慢[2]。息肉直徑＜4.15 mm時，惡性的可能性很小。直徑4.15～10.00 mm的息肉，其治療方法的不確定性和爭議最大。一項986例GBP病人的大型研究發現，隨訪期間6.6%的息肉增大[27]。另一項研究對GBP病人連續隨訪7年，部分息肉無明顯變化，而在體積增大的息肉中有25%是腫瘤性的。值得關注的是，息肉增大并不一定與膽囊癌發生相關。據推測，從不典型增生到膽囊癌的轉化約需10年，因此，對GBP的隨訪是一項長期持續的工作[20]。

總之，息肉直徑＜5 mm時，不需密切隨訪，每2～3年 1次就足夠。對于直徑5～10 mm且無癥狀的息肉，建議每6～12個月超聲復查，觀察息肉是否有快速生長、形態變化和微循環改變等情況[28]。

結 語

雖然絕大多數GBP為良性病變，但仍有癌變的可能，尤其是膽囊腺瘤，是公認的癌前病變。GBP診治的關鍵是鑒別腫瘤性息肉與非腫瘤性息肉。早期診斷和治療GBP惡變及早期膽囊癌，同時盡可能減少過度治療。一些基于臨床癥狀和超聲檢查等結果的綜合評分系統對提高鑒別腫瘤性息肉的高危人群有一定的幫助。但目前公認的息肉惡變危險因素均以概率為基礎，并不能作為GBP良、惡性的鑒別標準。由于不同的GBP病因、病理和生物學行為差異巨大，因此GBP的治療需綜合評估病人的全身情況和息肉本身的特征。