肝內膽管癌——國內外專家共識及指南解讀

王 沖， 程 石

（首都醫科大學附屬北京天壇醫院普外科，北京 100050）

肝內膽管癌 (intrahepatic cholangiocarcinoma,ICC)是發生于二級及以上膽管分支上皮細胞的惡性腫瘤，占原發性肝癌15%～20%，占膽管癌20%左右[1]。近年來，我國ICC發病率在逐年升高[2]。因其發病隱匿，早期臨床癥狀不典型，病人就診時多屬進展期或晚期，預后極差。根治性手術切除是目前可能治愈ICC的唯一方式，但5年生存率僅約30%，術后復發率高達60%～70%[3]。隨著對ICC臨床和基礎研究的不斷深入，國內、外陸續推出ICC相關專家共識及診治指南，對ICC診斷、腫瘤分期、外科治療、輔助治療等方面進行規范并不斷更新完善。為此，本文將近年ICC相關專家共識及診治指南進行總結解讀，供臨床參考。主要解讀的專家共識及指南如下：①2014年美國肝膽胰協會(American Hepato-Pancreato-Biliary Association，AHPBA)頒布的《肝內膽管癌專家共識》[4]，簡稱“AHPBA專家共識”；②《膽管癌診斷與治療——外科專家共識(2015年)》[5]，簡稱“外科專家共識”；③中國臨床腫瘤學會(Chinese Society of Clinical Oncology,CSCO)制定的《CSCO膽道系統腫瘤診斷治療專家共識 (2019年版)》[6]，簡稱“CSCO 專家共識”；④美國國立綜合癌癥網絡 (National Comprehensive Cancer Network，NCCN)頒布的《肝膽腫瘤臨床實踐指南(V5版)》[7]，簡稱“NCCN指南”；⑤《肝內膽管癌外科治療中國專家共識(2020 版)》[8]，簡稱“ICC 中國專家共識”；⑥美國癌癥聯合會 (American Joint Committee on Cancer，AJCC)第 8 版《AJCC 腫瘤分期手冊》[1]。

危險因素和篩查

目前ICC危險因素尚不完全清楚。根據流行病學和臨床研究報道，高危因素包括肝內膽管結石、病毒性肝炎、原發性硬化性膽管炎、先天性膽道異常、肝吸蟲病及其他高危因素，如肥胖、毒性物質等[5,8]。危險因素和致病機制仍在進一步研究中。ICC中國專家共識[8]推薦對高危病人行B超及血清學標志物(糖類抗原125、癌胚抗原、糖類抗原199)檢查，以提高ICC早期診斷率。

診斷和分型

一、診斷

結合國內、外ICC相關專家共識[4-6,8]，筆者建議ICC診斷包括以下5方面。

(1)ICC病人早期無臨床表現，進展期出現體重下降、腹部不適、肝臟腫大或可觸及腹部包塊，膽道梗阻相對少見。

(2)合理的影像學檢查有利于ICC定位、定性診斷及腫瘤分期。超聲檢查作為ICC早期診斷篩查方法，可發現肝內局限性腫塊，其優勢在于鑒別腫塊與結石，根據肝內膽管的擴張情況初步確定梗阻部位，評價門靜脈受侵程度。增強CT檢查可顯示ICC特有的擴張膽管以及腫大淋巴結，較好顯示肝動脈或門靜脈受累情況、肝動脈解剖及病變與肝動脈關系。MRI檢查可清晰顯示腫瘤范圍、是否伴肝內轉移。磁共振膽胰管成像(MRCP)檢查可清晰顯示膽道分支，反映膽管受累情況。對可疑肝內占位常規推薦行增強CT、MRI/MRCP檢查。

(3)正電子發射計算機斷層顯像(positron emission tomography,PET-CT)檢查可鑒別腫瘤良、惡性以及遠處轉移。對腫塊型ICC檢查靈敏度較高，對浸潤性ICC靈敏度低，應作選擇。

(4)病理學診斷是金標準，但對可疑ICC并擬行根治性手術切除的病人，因腫瘤種植風險較高，不推薦穿刺活組織檢查。活組織檢查是在手術無法切除和全身或局部治療前進行。

(5)ICC目前無特異性腫瘤標志物。糖類抗原125、癌胚抗原、糖類抗原199可能有一定價值，但不足以診斷和排除ICC，對判斷是否根治切除和術后評估療效或有一定意義。

二、腹腔鏡探查

國內、外專家共識[4,6,8]以及NCCN指南[7]均肯定腹腔鏡探查在ICC診斷中的價值。其在腫瘤分期、發現腹膜和遠處淋巴結轉移、判斷腫瘤可切除性方面具有一定優勢，可避免不必要的開腹手術[9]。腹腔鏡聯合超聲檢查可準確地評估血管侵犯及肝內轉移。AHPBA專家共識[4]推薦對高危病人，如多中心病變、糖類抗原199升高、可疑血管侵犯或懷疑腹膜轉移，進行常規腹腔鏡探查。

三、ICC分型

ICC具有眾多亞型，各亞型生長方式不盡相同，且致病機制、生物學特性及預后均有明顯差異。目前可將ICC分為腫塊形成型、管周浸潤型、導管內生長型以及不同類型相互疊加的混合型[5,8]。WHO的消化道系統腫瘤指南也采用上述分型[10]。ICC中國專家共識[8]根據近年組織病理學研究，又將ICC分為膽管型和細膽管型[11-12]，兩者在臨床病理、分子機制以及治療方式等方面均有不同。積極探索兩種分型不僅為靶向治療藥物的開發提供分子生物學基礎，對指導臨床治療同樣有重要意義。

TNM分期

《AJCC腫瘤分期手冊》自第7版將ICC TNM分期單獨列出，第8版TNM分期較第7版有較大更新。主要如下：

(1)T1期，以腫瘤直徑5 cm為界，將單發無血管侵犯的腫瘤分為T1a和T1b期，并將Ⅰ期分為ⅠA期和ⅠB期。

(2)T2期，將原有T2a血管侵犯單個腫瘤和T2b期多發無血管侵犯腫瘤整合，不再細分。

(3)T4期，將第7版管周浸潤型改為腫瘤直接侵犯肝臟周圍臟器。

(4)無淋巴結轉移時，N1期不再直接歸入Ⅳ期，而降入Ⅲ期，并將Ⅲ期分為ⅢA期和ⅢB期。

(5)原位癌(Tis)除膽管導管內乳頭狀腫瘤(intraductal papillary neoplasm of the bile tract,IPNB)外，新增肝內膽管上皮內瘤變3級或IPNB伴有高級別上皮內瘤變或黏液囊性腫瘤伴有高級別上皮內瘤變。

(6)對血管侵犯、多灶性腫瘤以及周圍結構定義。血管侵犯包括大血管侵犯(門靜脈或肝動脈的一、二級分支或3條肝靜脈受侵犯)和微血管浸潤。多灶性腫瘤包括衛星灶、多灶腫瘤和肝內轉移。T4期周圍結構包括肝十二指腸韌帶、結腸、十二指腸、胃、膽總管、下腔靜脈(新增內容)、腹壁和橫膈。

(7)第8版TNM分期明確提出ICC手術清掃淋巴結≥6枚才可進行完整TNM分期，并對區域淋巴結進行定義。

(8)M期進一步明確遠處轉移范圍，包括腹膜、骨、肺和胸膜轉移，區域外淋巴結轉移包括腹腔、主動脈周圍和(或)腔靜脈周圍淋巴結轉移。

第8版TNM分期突出腫瘤直徑、血管侵犯以及腫瘤與周圍組織關系對ICC預后的影響，但在T分期仍有爭議。Spolverato等[13]研究發現，按第8版TNM分期，T3期病人死亡風險低于T1b期和T2期。Kang等[14]研究發現采用第8版TNM分期，T2期和T3期病人總體生存率接近。有學者提出改良分期系統以及新的列線圖分期系統[15-16]。因此，有必要大力開展相關ICC研究，以期有更細化、更有效預測預后的分期。

外科治療

一、肝臟儲備功能評估

肝臟儲備功能評估是擬行肝切除時最重要的安全性評估，對于手術方案設計、肝切除范圍以及評估術后肝衰竭風險具有重要臨床意義[17]。NCCN指南[7]推薦肝功能評估方法包括肝臟血清學檢查、Child評分系統、終末期肝病模型評分、白蛋白膽紅素分級以及吲哚菁綠排泄試驗。各種評估方式各有優勢，因此指南未推薦首選評估方式。但指南建議，在Child-Pugh A級的基礎上無肝硬化病人殘留肝體積至少25%，慢性肝病病人殘留肝體積至少30%～40%。近年來，基于CT和MRI檢查的肝臟可視化三維成像技術應用在肝切除剩余體積計算、間接評估肝臟儲備等方面，發揮巨大作用[18]。對擬行肝切除的病人，應行全面的肝臟儲備功能評估，制定最佳手術方案，進而使手術達到預期效果。

二、手術切除

根治性手術切除是唯一可能治愈ICC的方法，其中R0切除是外科醫師追求的理想結果。ICC中國專家共識首次對R0切除進行定義[8]：完整切除可發現的所有腫瘤結節，切緣經組織病理學檢查證實為陰性，直接侵犯的器官或組織合并切除后切緣陰性，無肝外遠處轉移和大血管、膽管侵犯證據。該共識提出，完整切除轉移淋巴結且切緣陰性是否歸于R0切除，需進一步研究。R0切除中肝切除范圍以及切緣距離有很大爭議。肝切除方式包括解剖性肝切除以及非解剖性肝切除，兩者有效性尚存不同意見，選擇開腹手術還是腹腔鏡手術也無統一標準。切緣距離同樣是影響預后的重要因素之一。Spolverato等[19]研究表明，切緣＞10 mm可延長病人生存期，術后復發風險隨切緣寬度減小而增加。基于目前的臨床研究，ICC中國專家共識[8]推薦在保證R0切除和手術安全性的基礎上，對ⅠB期和Ⅱ期無血管侵犯的ICC行解剖性肝切除，切緣距離應＞10 mm，侵犯大血管病人可行肝切除聯合血管切除和重建術。手術方式選擇以及切緣距離的進一步規范化對提高ICC R0切除率具有重要的臨床意義。

三、淋巴結清掃

淋巴結轉移是ICC生存預后的重要指標[20]。ICC病人常規行區域淋巴結清掃已成為共識[1,4,6-8]。NCCN指南[7]建議行肝門部區域淋巴結清掃。CSCO專家共識[6]定義區域淋巴結清掃范圍包括肝十二指腸、肝動脈和胰頭周圍。ICC中國專家共識[8]建議，腫瘤位于肝左葉，清掃肝十二指腸韌帶、小網膜至胃小彎和賁門附近淋巴結；腫瘤位于肝右葉，清掃肝十二指腸韌帶、門腔間隙和胰腺后方淋巴結。AHPBA專家共識[4]建議常規清掃肝十二指腸韌帶、肝動脈淋巴結；右半肝ICC病人應同時清掃胰后淋巴結，左半肝ICC病人應充分清掃胃賁門部和小彎側周邊淋巴結。AJCC第8版TNM分期[1]對區域淋巴結定義：腫瘤位于左半肝，區域淋巴結包括膈下淋巴結、肝門部(膽總管、肝動脈、門靜脈和膽囊管)淋巴結以及肝胃韌帶淋巴結；腫瘤位于右半肝，區域淋巴結包括肝門部淋巴結、十二指腸周圍淋巴結和胰腺周圍淋巴結。

目前淋巴結清掃范圍更提倡以腫瘤位置來界定。筆者團隊基于自身的經驗，建議參照胃癌淋巴結分組數字標記，將ICC淋巴引流分站。腫瘤位于右半肝，第一站為第12組淋巴結，第二站為第7、8、9、13 組淋巴結， 第三站為第 1、3、14、16 組淋巴結。腫瘤位于左半肝，第一站為第1、3、12組淋巴結，第二站為第7、8、9、13組淋巴結，第三站為第14、16組淋巴結。術中淋巴結清掃應至少到第二站[21]。規范淋巴結清掃范圍，對進一步改善ICC預后同樣意義重大。

四、肝移植價值

CSCO專家共識[6]提出肝移植是最有潛力的治療方法，但需嚴格排除淋巴結轉移、血管侵犯、肝外膽管侵犯等。極早期(腫瘤直徑＜2 cm)合并肝硬化ICC病人效果頗佳。但其他專家共識及指南對ICC肝移植治療作用未作說明，目前尚存在眾多爭議。2016年，Sapisochin等[22]開展的一項多中心國際研究結論認為，早期ICC(腫瘤直徑≤2 cm)合并肝硬化病人，肝移植具有巨大潛力。因此，早期ICC或許會成為肝移植適應證，但仍需前瞻性多中心臨床試驗來進一步驗證。

全身治療及輔助治療

ICC全身治療及輔助治療包括放療、化療、靶向免疫治療以及局部治療。ICC起源于膽管上皮細胞。因此，目前ICC系統及輔助治療專家共識及指南推薦治療方案更多是基于膽管癌整體研究。

一、新輔助放、化療

ICC術前新輔助放、化療具有較大的爭議，缺乏高級別的循證醫學證據支持。

國內專家共識均推薦對不能手術切除或進展期ICC病人行新輔助化療，部分病人可達到腫瘤降期作用。推薦吉西他濱+順鉑(GC)方案，也可聯合其他藥物或經肝動脈區域治療，增強抗腫瘤效果[5-6,8]。CSCO專家共識[6]同時提出新輔助放療適應證[23]：①肝內病灶長徑 ≤6 cm；②肝內病灶及淋巴結轉移在手術切除范圍內；③無肝內及肝外播散。瘤床及淋巴引流區放療劑量45.0～50.4 Gy，也可采用立體定向放射技術，參考劑量模式40 Gy/5F[24]。ICC術前新輔助放、化療的臨床意義還需進一步研究。

二、術后輔助放、化療

與肝外膽管癌相比，ICC局部、區域以及肝內復發是術后主要問題，全身復發少見。因此，術后局部和全身治療理論上都是必要的方法。對于R0切除以及淋巴結陰性病人，是否需常規術后放、化療，目前沒有足夠研究結果給予指導和建議。國內專家共識[6,8]及NCCN指南[7]推薦卡培他濱作為術后標準輔助化療方案，也可選用以吉西他濱或氟尿嘧啶為基礎的方案。目前，僅卡培他濱單藥治療有Ⅲ期臨床試驗支持[25-26]。其余大部分輔助化療方案來自于晚期膽管癌的類推和回顧性研究。對于放療，CSCO專家共識[6]不推薦對R0切除和淋巴結陰性病人行術后輔助放療，僅對R1/2或淋巴結陽性病人推薦術后輔助放療。由于ICC發病率較低，能行手術切除的更少，因此，術后輔助放、化療的隨機對照試驗資料十分有限。對于輔助放、化療方案的建立，需在了解ICC異質性的基礎上開展前瞻性研究。

三、晚期ICC放、化療

GC方案已成為晚期ICC標準的一線治療方案[4,6-8]。CSCO專家共識[6]還基于Ⅲ期隨機對照JCOG1113/FUGA-BT研究結果，將吉西他濱聯合替吉奧方案用于晚期膽管癌一線治療，其療效不亞于GC方案[27]。但目前晚期ICC仍無標準的二線治療方案，推薦的二線治療方案需進一步開展前瞻性隨機試驗。CSCO專家共識[6]及NCCN指南[7]推薦對晚期ICC病人進行放療或放、化療。放療模式包括三維適形放療(3D-CRT)、體部立體定向放療(SBRT)等。但放療聯合化療的療效目前有爭議[28-29]。

四、免疫及靶向治療

免疫及靶向治療藥物的出現，為局部進展期以及晚期ICC病人降期及轉化治療帶來希望。NCCN指南[7]推薦對晚期膽管癌病人進行微衛星不穩性定(microsatellite instability,MSI)/錯配修復缺陷(dificient mismatch repair,dMMR)檢測及基因檢測，并推薦使用 pembrolizumab。CSCO指南[6]推薦nivolumab聯合GC方案作為晚期ICC一線治療方案，晚期二線及以上且高不穩定性MSI(MSI-H)病人可選用pembrolizumab[30]。ICC中國專家共識[8]推薦pemigatinib、ivosidenib以及曲莫替尼聯合達拉非尼用于晚期ICC治療，聯合程序性細胞死亡受體1(programmed cell death protein 1,PD-1)抗體可提高療效。pemigatinib已作為二線藥物治療成纖維生長因子受體2(fibroblast growth factor receptor 2,FGFR2)基因融合/重排的膽管癌病人，并成為首個被美國食品藥品監督管理局批準應用于膽管癌治療的靶向藥物[31]。但是，目前ICC免疫及靶向治療大部分基于小樣本臨床研究，未來有必要將聯合治療方案和單藥治療應用到更大規模的臨床試驗中，篩選最佳臨床治療方案。

五、局部治療

國內、外專家共識[4,8]及NCCN指南[7]均推薦對局限于肝臟內不可切除ICC病人行局部治療，包括肝臟射頻消融(radiofrequency ablation,RFA)、經肝動脈化療栓塞(transarterial chemoembolization,TACE)、載體微球TACE、TACE聯合藥物洗脫微球、90Y聯合TACE以及局部放療。ICC中國專家共識[8]強調RFA在ICC治療中的價值，并建議腫瘤直徑＜5 cm、腫瘤數＜3個、不適合肝切除的病人，優先使用RFA。一項關于肝動脈灌注(hepatic arterial infusion，HAI)化療的薈萃分析表明，相比于TACE、載體微球TACE、90Y聯合TACE，HAI在病人預后及腫瘤控制方面具有優勢，但由于其毒性作用而受到限制[32]。ICC局部治療方法很多。由于ICC發病率較低，各種局部治療療效仍在進一步探索中。局部療效對比研究相對較少，是ICC未來臨床研究的重要方向。

術后復發治療

ICC術后以肝內復發最常見，再次手術切除為最理想治療方式。一項國際多中心研究結果表明，ICC術后復發病人行肝切除術后中位生存時間明顯長于行TACE治療或化療者[33]。但由于ICC侵襲范圍廣、剩余肝臟體積不足等因素限制，肝切除術僅限于少數病人。因此，ICC中國專家共識[8]建議在充分術前評估基礎上，復發病人首選肝切除術，對失去再手術機會的病人施以系統性化療、區域性治療、免疫治療及靶向治療為主的多學科綜合治療。

結 語

盡管目前現有專家共識及指南對ICC治療進行系統規范，但總體診療效果不太滿意。對于ICC診治，應常態化采取多學科診療模式，手術結合輔助治療可有效改善病人預后。ICC診療過程在診斷、手術治療、TNM分期以及輔助治療等方面仍有很多值得探索的爭議性問題。隨著對ICC異質性的不斷研究，診療方案將不斷完善，個體化精準治療成為可能，期待有更完善、有效的ICC專家共識及診治指南。