肝門部膽管癌腹腔鏡手術(shù)根治性切除的爭(zhēng)議與共識(shí)

李敬東， 朱建交， 張立鑫， 熊永福

（川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院肝膽外科肝膽微創(chuàng)研究室，川北醫(yī)學(xué)院肝膽胰腸疾病研究所，四川 南充 637000）

肝門部膽管癌(hilar cholangiocarcinoma，HCCA)是指起源于肝總管、左右肝管及其匯合部膽管黏膜上皮的惡性腫瘤。HCCA最常見(jiàn)的病理類型為分化程度不同的腺癌，約占90%，其他組織類型少見(jiàn)[1]。根治性手術(shù)切除是HCCA公認(rèn)最有效的治療方法。手術(shù)方式及切除范圍主要依據(jù)臨床分型與病理分期。2020年3月23日發(fā)布的《2020年NCCN肝膽腫瘤臨床實(shí)踐指南(V1版)》指出，根治性手術(shù)切除率僅30%～40%，術(shù)后局部復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率較高[2]。目前腹腔鏡手術(shù)日漸普及，病人創(chuàng)傷小，恢復(fù)快。但HCCA根治性治療是否開(kāi)展腹腔鏡手術(shù)，國(guó)內(nèi)仍具有很大的爭(zhēng)議，國(guó)外更是鮮有學(xué)者認(rèn)可和嘗試。本文歸納了HCCA腹腔鏡手術(shù)根治性切除的爭(zhēng)議和已達(dá)成的共識(shí)。

HCCA腹腔鏡根治性切除從2010年以來(lái)，僅有少數(shù)報(bào)道，且多以病例介紹為主[1]。隨著腹腔鏡外科技術(shù)的成熟、腹腔鏡胰十二指腸切除術(shù)(laparoscopic pancreaticoduodenectomy,LPD)的廣泛開(kāi)展和腹腔鏡肝切除的精準(zhǔn)化發(fā)展，國(guó)內(nèi)有較多中心選擇性開(kāi)展HCCA腹腔鏡根治性切除[3-7]。目前，會(huì)議報(bào)道單中心開(kāi)展例數(shù)最多的是河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院劉建華團(tuán)隊(duì)150多例。另外，華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院的秦仁義團(tuán)隊(duì)、浙江省人民醫(yī)院的張成武團(tuán)隊(duì)以及筆者所在團(tuán)隊(duì)都已累計(jì)50例以上。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，國(guó)內(nèi)至少有20個(gè)以上的肝膽胰中心選擇性開(kāi)展腹腔鏡HCCA根治性切除。其手術(shù)方式、手術(shù)原則與開(kāi)腹手術(shù)類似，有的中心還嘗試腹腔鏡下行肝動(dòng)脈和(或)門靜脈切除重建。從技術(shù)角度證明開(kāi)展腹腔鏡HCCA根治性切除的可行性。

由于HCCA根治性切除是膽道外科最復(fù)雜的手術(shù)，絕大多數(shù)病人只有一次手術(shù)機(jī)會(huì)，且多需半肝以上切除或圍肝門切除加尾狀葉切除，血管受累很常見(jiàn)[8]。手術(shù)的徹底性直接關(guān)乎療效，所以國(guó)內(nèi)很多學(xué)者堅(jiān)決反對(duì)應(yīng)用腹腔鏡強(qiáng)行完成HCCA根治性切除。但隨著學(xué)術(shù)交流的深入，目前部分反對(duì)的學(xué)者也在呼吁理性看待并探索新事物。這是否如20世紀(jì)90年代初出現(xiàn)的腹腔鏡膽囊切除術(shù)，以及近年的腹腔鏡胃癌、結(jié)腸直腸癌手術(shù)和LPD等。

技術(shù)可行性的爭(zhēng)議與共識(shí)

一、切緣

切緣狀態(tài)與病人術(shù)后生存期相關(guān)，切緣陽(yáng)性者一般預(yù)后較差[9]。Otsuka等[10]研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)后切緣陽(yáng)性影響早期HCCA切除病人的生存。切緣陽(yáng)性病人術(shù)后復(fù)發(fā)率較R0切除病人高，術(shù)后生存率低。也有報(bào)道，術(shù)中首次切緣陽(yáng)性+再切除切緣陰性病人與首次切緣陰性病人的術(shù)后生存差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[10-11]。關(guān)于HCCA化療的研究，R1切除術(shù)后化療生存率與R0切除差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。然而仍應(yīng)爭(zhēng)取R0切除，因?yàn)殚L(zhǎng)期生存率的主要決定因素是病人腫瘤的生物學(xué)行為[8,12-13]。R0切除是HCCA治療最有效的手段。

關(guān)于腫瘤上下切緣、環(huán)周切緣界定，存在腹腔鏡與開(kāi)腹手術(shù)方式的爭(zhēng)議。有學(xué)者認(rèn)為腹腔鏡觸感較差，不易判斷膽管的切緣，特別是腫瘤上切緣，影響對(duì)腫瘤可切除性的判斷，且在術(shù)中難以決定手術(shù)的具體方式等。隨著對(duì)HCCA腫瘤生物學(xué)行為認(rèn)知的深入和影像檢查技術(shù)的進(jìn)步，術(shù)前三維重建等多種手段可協(xié)助判斷腫瘤的可切除性及切除方式和切緣。HCCA大體病理類型分為硬化型、乳頭型、結(jié)節(jié)型及彌漫型。其中硬化型最常見(jiàn)，約占70%，常侵犯膽管周圍組織，致膽管環(huán)狀增厚，侵犯周圍血管及神經(jīng)，肉眼難以分辨邊界，觸感也完全不可靠。彌漫型向膽管上、下方向浸潤(rùn)，發(fā)展較快，難有手術(shù)切除機(jī)會(huì)，更不易靠觸感去確定手術(shù)切線。乳頭型和結(jié)節(jié)型有可能通過(guò)觸感輔助判斷手術(shù)切線，但在現(xiàn)代影像檢查技術(shù)的輔助下，術(shù)前都能得到清晰的影像檢查結(jié)果[14]。對(duì)于血管的侵犯，即使借助多排螺旋CT、三維重建檢查等，仍較難準(zhǔn)確判斷。術(shù)中只能根據(jù)具體情況作血管切除重建或R1切除等。此問(wèn)題無(wú)論是開(kāi)腹手術(shù)還是腹腔鏡手術(shù)都存在。所以，筆者的觀點(diǎn)是，觸感在現(xiàn)代外科手術(shù)中，并不是一個(gè)可靠的判斷方式。

二、淋巴結(jié)清掃

HCCA最常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移方式為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，在腫瘤較早期就可出現(xiàn)。Aoba等[15]回顧性分析320例HCCA術(shù)后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)量、位置和淋巴結(jié)陽(yáng)性率對(duì)預(yù)后的影響，發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者預(yù)后差于無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者。所以，規(guī)范的淋巴結(jié)清掃是HCCA根治性切除術(shù)的必要步驟。淋巴結(jié)狀態(tài)可用于疾病分期及預(yù)后判斷，指導(dǎo)輔助治療。美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)第8版TNM分期，更新淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移分期，重點(diǎn)關(guān)注淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目而非陽(yáng)性淋巴結(jié)部位。以區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目進(jìn)行分期，N1為1～3枚區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，N2為≥4枚區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，與第7版N1和N2的概念不同[2]。

肝十二指腸韌帶周圍淋巴結(jié)(第12h、12a、12b、12p、12c 組)、肝動(dòng)脈旁淋巴結(jié)(第 8a、8p 組)及胰頭后方淋巴結(jié)(第13a組)共同構(gòu)成復(fù)雜的淋巴網(wǎng)。淋巴染色發(fā)現(xiàn)，肝十二指腸韌帶周圍淋巴結(jié)是最常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移部位，且是向胰腺周圍和更遠(yuǎn)處淋巴結(jié)擴(kuò)散轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵部位[16-17]。目前國(guó)內(nèi)學(xué)者非常重視淋巴結(jié)清掃，支持HCCA腹腔鏡根治性切除的認(rèn)為，腹腔鏡具有較好的放大作用，在狹窄的空間也能直視，有利于淋巴結(jié)清掃，這在LPD已充分證實(shí)。清掃肝十二指腸韌帶周圍、肝動(dòng)脈旁和胰頭后方都很容易，且可直視下清掃第16組淋巴結(jié)。彭兵團(tuán)隊(duì)回顧性分析胰腺癌5年長(zhǎng)期生存率與淋巴結(jié)清掃數(shù)目和陽(yáng)性率等，并與開(kāi)腹手術(shù)比較，證實(shí)腹腔鏡與開(kāi)腹手術(shù)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[18]。已有手術(shù)視頻和報(bào)道證實(shí)，術(shù)中淋巴結(jié)可能受到的損傷，主要受器械影響，避免淋巴結(jié)破碎，開(kāi)腹能做到的腹腔鏡同樣能做到[19]。由于腹腔鏡的放大作用，對(duì)淋巴結(jié)清掃可達(dá)到開(kāi)腹的標(biāo)準(zhǔn)。這已被進(jìn)展期胃癌根治術(shù)中淋巴結(jié)清掃的報(bào)道證實(shí)[20]。

盡管國(guó)內(nèi)部分學(xué)者也承認(rèn)腹腔鏡的放大作用，對(duì)一些特殊部位的暴露優(yōu)勢(shì)，但在淋巴結(jié)大量融合、與肝動(dòng)脈和門靜脈粘連的情況下，腹腔鏡較難完成整塊淋巴結(jié)清掃，而可能是一個(gè)個(gè)淋巴結(jié)摘除。在腹腔鏡氣腹的密閉空間，超聲刀的氣化作用將淋巴結(jié)打碎，不能排除增加腹腔內(nèi)播散轉(zhuǎn)移的可能。美國(guó)國(guó)立腫瘤數(shù)據(jù)庫(kù)(NCDB)統(tǒng)計(jì)分析2010年至2012年1 524例腹腔鏡膽囊癌術(shù)中清掃淋巴結(jié)數(shù)≥3的數(shù)目與開(kāi)腹組對(duì)比，腹腔鏡組少于開(kāi)腹組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(34%比47%，P＜0.01)[21]。這讓部分學(xué)者認(rèn)為腹腔鏡HCCA淋巴結(jié)清掃的質(zhì)量可能不如開(kāi)腹手術(shù)。綜上，目前對(duì)腹腔鏡HCCA根治性切除淋巴結(jié)清掃的技術(shù)可行性仍有質(zhì)疑。

三、血管侵犯

HCCA易侵犯周圍血管，聯(lián)合血管切除重建可使腫瘤根治性切除率提高，生存獲益，已達(dá)成共識(shí)。Mizuno等[22]和Nimura等[23]分析行聯(lián)合血管切除重建的HCCA病人，發(fā)現(xiàn)R0切除可使病人生存獲益，提示血管侵犯影響預(yù)后。Matsuyama等[24]回顧性分析98例HCCA聯(lián)合血管切除重建術(shù)病人的臨床資料。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合門靜脈切除重建者R0切除率可達(dá)80%，術(shù)后5年生存率51.2%，術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率未見(jiàn)明顯增加。聯(lián)合門靜脈、肝動(dòng)脈切除雖可提高R0切除率，但5年生存率并未提高，與術(shù)中聯(lián)合血管切除重建者的腫瘤生物學(xué)特性有關(guān)。因此，選擇實(shí)施大范圍肝切除并聯(lián)合血管切除重建手術(shù)時(shí)應(yīng)仔細(xì)慎重，需經(jīng)驗(yàn)豐富的膽道外科醫(yī)師實(shí)施，以使病人獲益最大化。

支持腹腔鏡手術(shù)的國(guó)內(nèi)學(xué)者也承認(rèn)，腹腔鏡HCCA根治性切除術(shù)中受侵的門靜脈和肝動(dòng)脈重建非常困難。僅有學(xué)術(shù)會(huì)議上零星報(bào)道，對(duì)重建的質(zhì)量和術(shù)后是否存在嚴(yán)重并發(fā)癥無(wú)詳細(xì)說(shuō)明。中華外科雜志2019年發(fā)表的腹腔鏡HCCA根治切除術(shù)操作專家建議指出，對(duì)于有明確血管侵犯的，推薦中轉(zhuǎn)開(kāi)腹手術(shù)治療[25]。

四、神經(jīng)浸潤(rùn)

神經(jīng)浸潤(rùn)是另一個(gè)導(dǎo)致HCCA預(yù)后不良的重要因素[26]。文獻(xiàn)報(bào)道，胰腺癌、胃癌、膽道腫瘤、前列腺癌、頭頸部癌、結(jié)腸直腸癌及宮頸癌發(fā)生神經(jīng)浸潤(rùn)的概率分別為70%～100%、6.8%～75.6%、56.0%～88.0% 、12.4%～83.6% 、5.2%～90.0% 、15.7%～38.9%及8.6%～31.3%，說(shuō)明膽胰癌具有嗜神經(jīng)性[27]。

2009年，Liebig等[28]提出神經(jīng)浸潤(rùn)更準(zhǔn)確的定義，為腫瘤接近神經(jīng)并至少包繞33%以上的神經(jīng)周徑或腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)神經(jīng)鞘的三層結(jié)構(gòu) (即內(nèi)膜、束膜和外膜)任意一層，這也是目前神經(jīng)浸潤(rùn)的病理診斷標(biāo)準(zhǔn)。研究表明，神經(jīng)主要圍繞肝動(dòng)脈及其分支分布，而圍繞門靜脈和膽管相對(duì)較少。腹腔鏡手術(shù)肝門骨骼化清掃，神經(jīng)叢的廓清主要沿動(dòng)脈進(jìn)行，且用超聲刀為主。這引起主張開(kāi)腹手術(shù)學(xué)者的質(zhì)疑，認(rèn)為很少有腹腔鏡醫(yī)師能用超聲刀打開(kāi)血管的鞘膜，真正做到神經(jīng)叢廓清，這可能是術(shù)后局部復(fù)發(fā)的主要原因之一。腹腔鏡外科醫(yī)師在行神經(jīng)叢廓清時(shí)，由于擔(dān)心血管鞘膜被超聲刀熱損傷，引起術(shù)后動(dòng)脈瘤，所以可能打開(kāi)血管鞘膜不完整，易導(dǎo)致神經(jīng)叢轉(zhuǎn)移灶殘留。開(kāi)腹清掃時(shí)，一般采用銳性的剪刀，無(wú)熱損傷，直視下直接進(jìn)入血管鞘膜，清掃既徹底又安全。筆者認(rèn)為，胰腺癌、胃癌的腹腔鏡手術(shù)開(kāi)展時(shí)間較長(zhǎng)，特別是胃癌，同樣具有神經(jīng)叢轉(zhuǎn)移的特性。但國(guó)內(nèi)、外的研究表明，應(yīng)用超聲刀清掃，并無(wú)確切的證據(jù)證實(shí)，術(shù)后局部轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)緣于神經(jīng)叢清掃不徹底。開(kāi)腹組長(zhǎng)期生存率與腹腔鏡組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。如的確證實(shí)超聲刀不能精準(zhǔn)進(jìn)入血管鞘膜，腹腔鏡下也完全可應(yīng)用剪刀、電剪或電鉤進(jìn)行神經(jīng)叢血管鞘內(nèi)廓清。當(dāng)然，這些爭(zhēng)議還需高級(jí)別的研究來(lái)解決。

五、尾狀葉切除和肝切除的范圍

由于腫瘤位置和生長(zhǎng)特性，HCCA極易侵犯尾狀葉的膽管，特別是左側(cè)的尾狀葉。故國(guó)內(nèi)、外指南均指出，除HCCA的BismuthⅠ型和Ⅱ型特殊類型可不輔以肝尾狀葉切除外，均應(yīng)作規(guī)范肝尾狀葉切除。腹腔鏡HCCA根治性切除的原則應(yīng)與開(kāi)腹手術(shù)一致。由于腹腔鏡操作的局限性，腹腔鏡醫(yī)師建議常規(guī)做解剖性肝葉切除聯(lián)合尾狀葉切除(大范圍肝切除)，不宜采取保留肝實(shí)質(zhì)的手術(shù) (聯(lián)合5段和4b段切除等)。腹腔鏡能從不同的角度達(dá)到狹小的操作空間，有利于處理位于肝后的肝短靜脈。學(xué)界公認(rèn)腹腔鏡肝尾狀葉切除與開(kāi)腹手術(shù)相比，更能直視下操作，具有較大的優(yōu)勢(shì)，可明顯降低手術(shù)難度，減少出血量。反對(duì)意見(jiàn)認(rèn)為，2013年前腹腔鏡肝尾狀葉切除僅有零星病例報(bào)道，2019年腹腔鏡HCCA根治性切除術(shù)聯(lián)合尾狀葉切除最大宗的報(bào)道來(lái)自張成武，僅14例[29]。說(shuō)明腹腔鏡整塊切除半肝和真正的全尾狀葉并非易事，而不是部分尾狀葉或分塊切除。

六、膽道重建

膽道重建是HCCA根治性切除術(shù)的收官之戰(zhàn)，也是難度最大的操作，其位置深、顯露差。切除病肝殘留的肝斷面膽管開(kāi)口多，有的膽管開(kāi)口相距較遠(yuǎn)，難以整形，有的膽管壁菲薄易破。因此，肝門膽管空腸Roux-Y吻合非常困難。即使開(kāi)腹手術(shù)也難以做到精確的高質(zhì)量膽腸吻合，術(shù)后膽漏比例高。有學(xué)者認(rèn)為，腹腔鏡下此吻合難以完成，術(shù)后更易發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥。這種情況確實(shí)存在，特別是氣腹增加吻合口的張力，提高吻合的難度。筆者認(rèn)為，開(kāi)腹與腹腔鏡手術(shù)同樣面臨操作難度大的問(wèn)題。對(duì)擬行腹腔鏡HCCA根治性切除的病人更應(yīng)精心術(shù)前準(zhǔn)備。術(shù)前通過(guò)規(guī)范減輕黃疸(經(jīng)皮肝穿刺膽道引流或內(nèi)鏡鼻膽管引流)、抗感染和營(yíng)養(yǎng)支持治療提高欲保留肝側(cè)肝膽管的質(zhì)量，減少膽管壁炎癥和脆性。腹腔鏡首選大范圍肝切除聯(lián)合全尾狀葉切除，盡可能減少肝斷面膽管開(kāi)口的數(shù)目，降低手術(shù)操作難度。改進(jìn)膽腸吻合的方法，提高膽腸吻合的質(zhì)量，如腹腔鏡的降落傘方法，以及應(yīng)用4-0或5-0可吸收PDS-Ⅱ縫線。

技術(shù)安全性的爭(zhēng)議與共識(shí)

HCCA根治性切除涉及所有肝膽外科技術(shù)的復(fù)雜操作，手術(shù)時(shí)間長(zhǎng)，并發(fā)癥發(fā)生多，如術(shù)后出血、膽漏、肝功能衰竭、腹腔內(nèi)重度感染等。開(kāi)腹手術(shù)一般持續(xù)5～6 h至10 h以上不等，一般耗時(shí)于淋巴結(jié)清掃、血管重建、膽腸吻合等步驟，而腹腔鏡的手術(shù)時(shí)間目前普遍長(zhǎng)于開(kāi)腹手術(shù)，大多在8 h以上，且在未涉及血管重建的前提下。有學(xué)者認(rèn)為，手術(shù)時(shí)間的延長(zhǎng)將伴隨著腹腔感染的增加，加上上述腹腔鏡操作的特點(diǎn)，縫合難度較大。止血大多采用超聲刀結(jié)合雙極電凝等電外科平臺(tái)。因此術(shù)后出血的發(fā)生率往往高于開(kāi)腹手術(shù)，且膽漏的發(fā)生率也同樣高于開(kāi)腹手術(shù)，所以技術(shù)的安全性方面值得商榷。目前，專家已達(dá)成共識(shí)，腹腔鏡根治性切除對(duì)Ⅰ型、Ⅱ型和少部分Ⅲ型HCCA技術(shù)上是安全的。

合理性和必要性的關(guān)注

腹腔鏡HCCA根治性切除是一個(gè)新的手術(shù)技術(shù)，但并未改變手術(shù)的原則，只是手術(shù)的入路和操作的習(xí)慣有一些改變。對(duì)新技術(shù)的評(píng)價(jià)一般分為5 個(gè)階段：想法(idea)、開(kāi)發(fā)(development)、探索(exploration)、評(píng)價(jià)(assessment)、長(zhǎng)期研究(long-term study)[30]。聯(lián)系到腹腔鏡HCCA根治性切除，目前最多達(dá)到探索階段，且HCCA病例較少，能切除的病人更少，所以要完成一個(gè)多中心隨機(jī)對(duì)照研究相對(duì)困難。腹腔鏡密閉狀態(tài)下，CO2氣腹對(duì)免疫的影響，以及trocar種植轉(zhuǎn)移和腹腔內(nèi)播散轉(zhuǎn)移發(fā)生率較開(kāi)腹手術(shù)增加。對(duì)于腹腔鏡HCCA根治性切除的合理性和必要性還需高級(jí)別的臨床和基礎(chǔ)研究來(lái)提供支撐。

專家評(píng)論

劉厚寶教授(復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院 普外科)

肝門部膽管癌手術(shù)是膽道外科復(fù)雜的手術(shù)之一。往往需要聯(lián)合大范圍肝臟切除、圍肝門切除、復(fù)雜的膽道成形與重建以及血管重建等，手術(shù)難度高、風(fēng)險(xiǎn)大。近年來(lái)，隨著微創(chuàng)外科技術(shù)的發(fā)展，腹腔鏡和機(jī)器人手術(shù)在胃腸外科、肝膽胰外科已廣泛開(kāi)展，機(jī)器人或腹腔鏡肝切除術(shù)、胰十二指腸切除等復(fù)雜手術(shù)在很多臨床中心常規(guī)開(kāi)展。但腹腔鏡或機(jī)器人肝門部膽管癌手術(shù)目前僅在國(guó)內(nèi)少數(shù)臨床中心開(kāi)展。在手術(shù)的安全性、根治的徹底性和術(shù)后的遠(yuǎn)期療效等方面存有爭(zhēng)議。如血管鞘的完整剝離、淋巴結(jié)清掃、膽管切緣、膽道重建質(zhì)量等是否能夠達(dá)到開(kāi)腹手術(shù)的效果，術(shù)后出血、膽漏等并發(fā)癥發(fā)生率是否高于開(kāi)腹手術(shù)等。目前在手術(shù)的安全性和有效性方面還缺乏客觀、長(zhǎng)期隨訪的結(jié)果，因此有必要進(jìn)行多中心的臨床對(duì)照試驗(yàn)或真實(shí)世界的臨床研究。