膽囊癌治療可否邁入微創時代

呂田潤 綜述 李富宇 審校

（四川大學華西醫院膽道外科，四川 成都 610041）

膽囊癌是消化系統第5大惡性腫瘤，膽道系統最常見的惡性腫瘤，占膽道惡性腫瘤的80%～95%[1]，世界范圍發病率約2/100 000[2]。隨著全世界范圍膽囊結石發病率的攀升，膽囊癌的發病率隨之增加。由于早期缺乏特異性癥狀，部分病例發現已處于晚期。據報道，膽囊癌病人5年生存率不到5%[3]。根治性切除是唯一可能治愈膽囊癌的方法[4]。在達到R0切除的前提下，病人5年生存率為21%～69%，而對于無法根治性手術的病人，5年生存率幾乎為0[1]。對于Tis和T1a期的膽囊癌病人，腹腔鏡膽囊切除術可達到根治性切除效果，術后5年生存率可達100%[5]。對T1b以及更晚期的膽囊癌病人，根治性切除術通常需行膽囊切除、肝部分切除及局部淋巴結清掃，必要時聯合肝外膽管切除，甚至行肝膽胰聯合切除及血管的切除與重建[6]。

近年，隨著微創技術的發展、手術技術的提高以及經驗的積累，微創手術在越來越多的腫瘤根治中驗證其優越性，逐漸成為重要的常規術式之一。但微創手術在膽囊癌中的應用開展較晚，明顯落后于胃腸、肝臟和胰腺腫瘤，其原因在于早期膽囊癌腹腔鏡手術效果令人悲觀，較高的切口部位復發轉移率，氣腹建立所致腹腔內廣泛播散的疑問，相對較難達到開腹根治水平的R0切除，使膽囊癌微創根治術一直處于探索階段，未得到廣泛應用。筆者就腹腔鏡膽囊癌根治術以及機器人膽囊癌根治術的現狀分析相關結果，對未來膽囊癌治療能否邁入微創時代進行討論。

腹腔鏡膽囊癌根治術所面臨的爭議

理論上，微創手術為手術醫師提供放大的更清晰視野，使外科醫師在操作中更精準地分離、切除腫瘤，手術更精準和精細，同時小切口可減少內臟器官的暴露，降低術后感染和相關并發癥發生率。同時，極大地降低人體應激反應，促進早期下床活動、恢復胃腸蠕動，從而縮短住院時間以及避免臥床相關并發癥的發生[7-8]。然而，美國國立綜合癌癥網絡(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)的最新指南[9]僅肯定腹腔鏡探查的價值，對于腹腔鏡膽囊癌根治依然未明確表明其意義與價值。我國中華醫學會膽囊癌診斷與治療最新指南指出，對于腹腔鏡探查明確診斷的T3～4期膽囊癌病人不推薦行腹腔鏡根治術[10]。目前，腹腔鏡膽囊癌根治術面臨以下爭議：①腹腔鏡膽囊癌根治是否可達到開腹根治的效果；②切口部位復發轉移以及氣腹建立所導致的“煙囪效應”是否會阻礙腹腔鏡手術的開展。

腹腔鏡膽囊癌根治技術的可行性

由于膽囊癌毗鄰肝臟，且膽囊本身缺乏黏膜下層，因此膽囊癌容易發生肝臟侵犯。對于Tis以及T1a期膽囊癌，單純膽囊切除術可取得滿意療效[5,11]，T1b、T2以及更晚期膽囊癌，需聯合肝臟局部或更大范圍切除。

目前已有較多研究從手術的安全性與可行性方面對腹腔鏡肝切除與開腹肝切除進行對比。Liu等[12]研究發現，腹腔鏡肝臟切除相較于開腹手術中出血量較少(P＜0.05)、術后并發癥較少(P＜0.05)、術后住院時間較短(P＜0.05)，R0 切除率(P=0.27)以及肝臟切緣陰性率方面(P=0.42)差異無統計學意義。該研究共274例腹腔鏡肝切除，著重研究腹腔鏡行解剖位置較復雜的Ⅰ、Ⅳa、Ⅶ、Ⅷ段肝切除。最終研究結果表明，腹腔鏡肝切除可取得與開腹肝切除同等效果。Wei等[13]研究384例行腹腔鏡肝切除病人，就腹腔鏡肝切除在肝內膽管癌根治中的應用與常規開腹手術比較。對比開腹組，腹腔鏡組R0切除率較高(P=0.008)，但腹腔鏡組行大范圍肝切除病人比例較低 (P＜0.000 1)，所切除的腫瘤標本體積較小(P=0.007)，腹腔鏡與開腹組術后并發癥以及術后遠期生存差異無統計學意義(P＞0.05)。以上研究結果表明，腹腔鏡肝切除目前在技術上已趨于成熟，可達到與開腹肝切除相同的根治性切除效果。此外，對于解剖位置較復雜的Ⅰ、Ⅳa、Ⅶ、Ⅷ段肝臟，腹腔鏡切除同樣安全、可行。基于此，腹腔鏡膽囊癌根治術中所涉及的肝切除技術是成熟的，不會阻礙腹腔鏡膽囊癌根治術的開展。然而，目前絕大多數研究報道主要為肝臟楔形切除以及Ⅳa+Ⅴ段切除，僅少數研究報道T3期病人成功行大范圍肝臟切除[14-15]。

此外，腹腔鏡手術中淋巴結清掃數目以及R0切除水平同樣是衡量能否達到開腹根治性切除標準的關鍵因素。美國癌癥聯合委員會 (American Joint Committee on Cancer，AJCC)最新指南要求對于T1b及更晚期的膽囊癌病人，術中至少應清掃6枚淋巴結[16]。Hamad等[17]的研究結果發現，腹腔鏡組(873例)與開腹組(1 141例)在術中至少清掃6枚淋巴結的病人占比差異無統計學意義 (25.4%比29.3%，P=0.1)，其他研究也證實腹腔鏡膽囊癌根治術與開腹膽囊癌根治術可獲得相似的淋巴結清掃效果[15,18-22]。以上研究為腹腔鏡膽囊癌根治術中在淋巴結清掃的可行性提供支持，并隨經驗積累及技術操作規范，腹腔鏡淋巴結清掃可達到同樣或接近開腹根治性切除的效果。關于腹腔鏡根治術R0切除率，Hamad等[17]的研究結果發現，腹腔鏡組R0切除率顯著高于開腹組(83.5%比79.4%，P＜0.001)。該結果與其他研究結果類似，進一步驗證腹腔鏡膽囊癌根治達到開腹根治R0切除的同樣效果[15,19,21,23-25]。此外，腹腔鏡膽囊癌根治中所涉及的膽管切除、膽腸吻合技術，已有較大宗的研究證明其在腹腔鏡胰十二指腸切除術中的常規應用[26]。腹腔鏡膽囊癌根治開展所需的技術趨于成熟。綜觀研究發現，絕大多數病人為T1、T2及部分T3早期。因此，腹腔鏡膽囊癌根治在≤T2期和少部分T3早期可達到開腹手術的標準。T4期目前不適合微創治療，腹腔鏡膽囊癌根治能否達到開腹手術的標準需積累經驗，以及病例對照研究，甚至隨機對照研究來進一步驗證。而且，T4期開腹根治也有一定爭議。

切口部位復發轉移及“煙囪效應”

1978年，D?br?nte等[27]首次報道腹腔鏡治療卵巢癌后發生切口部位復發的病例。此后關于腹腔鏡相關的切口部位復發轉移報道逐漸增多。有研究認為，切口部位復發轉移的主要可能機制有免疫反應、氣腹的建立、切口污染以及手術方式的影響[28]。最早關于腹腔鏡膽囊癌根治的研究報道47%切口部位復發率[29]。然而隨著手術技術設備的發展、微創手術經驗的積累以及手術操作的逐步規范，2000年至2014年，切口部位轉移復發率下降到10%。相比而言，開腹手術組的切口復發轉移率7%，差異并不明顯[30]。對早期報道高切口部位復發率原因進行分析。結果提示，早期高切口復發率及腹腔轉移率主要與腹腔鏡術中膽囊破裂、膽汁流出有關，而與采用的手術方式無關。開腹手術技術不規范，同樣可造成膽囊破裂以及術后切口和腹腔轉移。目前已有研究證明，術中膽囊破裂是術后切口部位復發轉移的獨立危險因素，切口部位播散轉移率在膽囊破裂的情況下較無膽囊破裂增加2倍多[31]。回顧性和前瞻性研究表明，預防性切除切口組織無預防價值[32-33]。因此，預防術中膽囊破裂是降低術后復發率及提高術后生存率的關鍵。許多研究者建議術中謹慎、規范操作以免膽囊破裂，并常規用取物袋提取標本，以免切口部位轉移和降低膽汁流出所導致的腹腔轉移發生率。Jang等[25]對55例T2期病人行腹腔鏡膽囊癌根治術。術后結果顯示，在中位隨訪35.2個月內無切口部位復發轉移。關于“煙囪效應”，目前無確鑿證據表明氣腹可增加腹腔種植轉移率。任何腹腔鏡腫瘤手術均有CO2的“煙囪效應”。同樣具有腹膜轉移特性的卵巢癌、胰體尾癌腹腔鏡手術研究均未證實，“煙囪效應”增加腹腔內轉移率。目前，切口部位的復發轉移以及“煙囪效應”所致腹腔內轉移是否真正可排除，尚缺乏針對性大型對照研究來進一步證明。

腹腔鏡膽囊癌根治研究結果分析

因早期較高的切口部位復發轉移率，以及建立氣腹而導致腹腔內廣泛轉移，腹腔鏡膽囊癌根治一直被認為是膽囊癌治療的禁忌證。因此，較其他消化道惡性腫瘤，腹腔鏡膽囊癌根治術起步晚、發展緩慢。近年，隨著腹腔鏡手術在肝臟、結腸直腸惡性腫瘤的成功應用，以及腹腔鏡胰十二指腸的常規開展，越來越多應用于腹腔鏡膽囊癌根治。

總體來講，關于腹腔鏡膽囊癌根治的研究在逐漸增加，但與其他腫瘤的相關研究相比，尚不足以形成指導性結論。對PubMed、the Cochrane Library以及EMBASE等數據庫進行檢索，一共檢索到6篇樣本例數較多、病理分期較晚的腹腔鏡膽囊癌根治文獻[15,19,21,23-25]。共403例病人行腹腔鏡膽囊癌根治術，T1～2期 235 例，T3期 168 例，無 T4期病例的報道。

膽囊癌腹腔鏡根治術療效分析，Agarwal等[23]在2015年發表第1篇樣本量較多、病理分期較全面的研究。共24例病人接受腹腔鏡膽囊根治術，其中，AJCCⅠ期3例，Ⅱ期10例，Ⅲ期11例。另46例行開腹膽囊癌根治術。所有病人均R0切除。腹腔鏡組的中位手術時間(270 min比240 min)和出血量(200 mL比275 mL)與開腹組差異有統計學意義(P＜0.05)。然而，在術后并發癥(12.5%比17.4%)、TNM分期(AJCCⅠ期3例比5例，Ⅱ期 10例比10例，Ⅲ期 11例比31例)、中位淋巴結清掃數(10枚比11枚)和術后住院時間(5 d比5 d)方面，兩組差異無統計學意義(P＞0.05)，兩組均無圍術期死亡病例。中位隨訪時間為18個月(6～34個月)，腹腔鏡組1例和開腹組3例復發，無一例切口部位復發轉移。隨訪兩組術后總生存率差異無統計學意義(96%比93%，P＞0.05)。同年，Itano等[24]也報道30例T2期腹腔鏡與開腹根治的膽囊癌病人，其中腹腔鏡組16例，開腹組14例。所有病人術后病理檢查均證實達到R0切除。腹腔鏡組和開腹組在術后并發癥 (1例比3例)、淋巴結清掃數 (12.6枚比10.2枚)和平均手術時間(309 min比324 min)方面差異無統計學意義(P＞0.05)。然而，腹腔鏡組的平均出血量(104 mL比584 mL)和術后住院時間(9.1 d比21.6 d)顯著低于開腹組(P＜0.05)。腹腔鏡組無中轉開腹，無圍術期死亡。平均隨訪37個月，開腹組4例復發，而腹腔鏡組無復發。兩組的總生存期和無病生存期差異無統計學意義(P＞0.05)。以上兩項研究早期病例數相對較多，表明腹腔鏡膽囊癌對于T1、T2及部分T3期病人，可達到開腹根治相似的效果。腹腔鏡組術后并發癥發生普遍較少，恢復較快。2019年，Feng等[19]再次得到相似結論。研究41例腹腔鏡膽囊癌根治病人(T119例，T214例，T38例)，61例開腹病人 (T113例，T232例，T316例)。無術中中轉開腹。發現開腹組淋巴結轉移病人(26例比 7 例)、術后住院時間[(11±5)d 比(5±3)d]、較晚 T 分期所占比例明顯高于腹腔鏡組(P＜0.05)。然而,在術中出血量[(358±390)mL 比(386±391)mL]，手術時間[(137±92)min比(168±51)min]，淋巴結清掃數[(5±3)枚比(5±3)枚]，R0切除率(80.5%比77.0%)，術后發生并發癥病人(3例比6例)以及術后遠期生存方面，腹腔鏡組與開腹組差異無統計學意義(P＞0.05)。中位隨訪時間為 12(2～93)個月，腹腔鏡組12例和開腹組10例發生復發轉移。開腹組與腹腔鏡組中各2例(P=1.00)發生切口部位復發轉移。兩組術后5年生存率差異無統計學意義(51.9%比55.7%，P＞0.05)。以上研究表明對于Tis～T2期的膽囊癌病人，腹腔鏡手術可達到開腹手術的遠期效果，并不增加切口部位復發轉移的風險。此外，腹腔鏡組與開腹組相比，術后康復較快、并發癥發生較少。

Jang等[24]研究膽囊癌腹腔鏡根治術療效，結果顯示，腹腔鏡(55例)與開腹(44例)根治手術的T2期病人，其手術時間[(231.0±95.2)min 比(252.5±76.1)min]，術中出血量[(225.1±328.6)mL 比 (310.5±260.9)mL]， 淋巴結清掃數[(7.6±3.4)枚比(9.9±6.8)枚]，術后并發癥發生例數(7 例比6例)以及5年總生存率(73.1%比65.7%)方面差異無統計學意義(P＞0.05)。然而，開腹組的術后住院時間更長[(9.5±4.8)d 比(5.8±5.3)d，P＜0.001]。 中位隨訪 35.2(3～139)個月，腹腔鏡組無一例復發。腹腔鏡組與開腹組T2N0或T2N1期病人，術后總生存率差異無統計學意義 (T2N0：P=0.09；T2N1：P=0.58)。該研究表明，T2期膽囊癌病人腹腔鏡根治完全等同或接近開腹根治的效果。

Dou等[15]研究32例(Tis～T2期 16例，T3、T4期 16例)腹腔鏡膽囊癌根治術和31例(Tis～T2期9例，T3、T4期22例)開腹膽囊癌根治術。1例腹腔鏡病人因嚴重術中出血中轉開腹。與開腹組相比，腹腔鏡組術后住院時間較短 [(11.03±0.99)d 比 (14.35±1.11)d，P=0.028]， 術中出血量較少[(267.20±47.07)mL 比 (502.60±69.70)mL，P=0.007]。 在手術時間[(252.40±22.46)min 比(281.90±16.32)min]，淋巴結清掃數[(7.50±0.49)枚比(8.16±0.65)枚]，膽管切緣陽性率(9.4%比25.8%)，術后并發癥發生率(33.3% 比 39.1%)和1年總生存率 (72.91%比47.82%)，差異無統計學意義 (P＞0.05)。兩組均無圍術期死亡病例。該研究再次表明，對于T1、T2及部分T3期病人，腹腔鏡膽囊癌根治可達到開腹相似的效果和相似的術后近期生存率。

對膽囊癌療效分析如下。2020，年AlMasri等[21]根據美國國家癌癥數據庫(National Cancer Data Base，NCDB)發表迄今為止最大宗的腹腔鏡膽囊癌根治研究的報道。680例膽囊癌根治病人包括235例腹腔鏡根治，其中AJCCⅠ期24例，Ⅱ期78例，Ⅲ期133例；445例開腹根治，其中AJCCⅠ期29例，Ⅱ期114例，Ⅲ期302例。該研究AJCCⅢ期的病人(133例)也最多。結果發現，開腹組淋巴結清掃數 [(6.7±13.5)枚比(6.5±14.6)枚，P=0.914]，R0 切除率(80%比 84%，P=0.278)，術后 30 d內(P=0.966)以及 90 d內死亡率(P=0.271)與開腹組差異無統計學意義。然而腹腔鏡組中位生存期顯著高于開腹組(39個月比26個月，P=0.048)。上述諸多研究結果都表明，腹腔鏡的圍術期療效和遠期療效并不遜于開腹，但對于較晚期的T3、T4期病人，腹腔鏡膽囊癌根治術需在特別篩選的病人中開展。

以上研究表明，對于T1、T2以及部分T3期病人，初次腹腔鏡膽囊癌根治可達到或接近開腹根治的效果。此外，腹腔鏡組術后普遍恢復較快，并發癥發生率較低。但不可否認，對于T3及T4期病人，腹腔鏡膽囊癌根治術效果以及術后遠期療效仍有待廣泛商討，及較大型的病例對照研究進一步驗證。因此，筆者建議腹腔鏡膽囊癌根治目前應局限于T1、T2期，并在腹腔鏡手術經驗豐富的醫學中心嘗試性開展，重點探討和規范手術流程、優化手術步驟，并進行遠期療效對比。

機器人輔助膽囊癌根治術

自從達·芬奇機器人問世以來，有機器人輔助的膽囊癌根治術(robotic radical cholecystectomy，RRC)的研究報道。與傳統腹腔鏡手術比，機器人輔助手術可提供三維影像。此外，對于外科醫師有很多優點，如提高手術的靈活性、消除生理性震顫以及高度精準的手術[34-35]。

筆者共檢索到6篇機器人膽囊癌根治的文獻[36～41]。73例病人RRC，其中53例(72.6%)術前膽囊癌，20例(27.4%)意外膽囊癌。有46例肝切除 (63.0%)，62例淋巴結切除(84.9%)。手術時間、術中出血量和術后住院時間分別為95～710 min、10～700 mL 和 2～12 d。 共 7 例(11.9%)發生術后并發癥，其中4例(6.8%)輕度，3例(5.1%)重度。4項研究報道R0切除率，平均96.8%(81.8%～100%)。值得注意的是，2項研究接近100%的R0切除率，而另一項研究達到81.8%。有4項研究報道腫瘤病人病理分期，所有病人均為T3期，無T4期。無圍術期死亡病人。

最大宗的對比性研究納入27例 (Tis～T15例，T218例，T34例)行RRC的病人，并匹配70例行開腹膽囊癌根治術[40]。機器人組27例(100%)全部R0切除，開腹組67例(95.7%)R0切除。機器人組4例(14.8%)轉為開腹手術。與開腹組相比，機器人組的中位手術時間較長(295 min比200 min,P＜0.001)，中位術中出血量(200 ml比 600 mL)、術后住院時間(4 d比5 d)和發生術后并發癥病人(1例 比 15例)少于開腹組(P＜0.05)。兩組病人中位淋巴結清掃數差異無統計學意義(10枚比9枚，P=0.408)。中位隨訪時間9(1～46)個月，機器人組25例生存。術后機器人組2例復發，開腹組12例復發。顯示機器人膽囊癌根治術安全、可行，至少近期與開腹組相似效果。

綜上所述，對于腹腔鏡膽囊癌根治術，在T1、T2及部分T3期早期病人中相對容易達到開腹手術的解剖學標準，在快速術后康復的同時，術后遠期療效與開腹手術接近，展現較好前景。就機器人膽囊癌根治術而言，盡管已展現一定的應用前景，但考慮到目前尚缺乏大宗研究的報道論證，尚無法得出結論。