膽囊癌輔助治療的研究進展

蔡 晨 綜述 龔 偉 審校

（上海交通大學醫學院附屬新華醫院普外科 上海市膽道疾病研究重點實驗室上海市膽道疾病研究中心 上海交通大學醫學院膽道疾病研究所，上海 200092）

膽囊癌是膽道系統常見的惡性腫瘤之一，發病率居消化道惡性腫瘤第6位[1-2]。膽囊癌的顯著特征是惡性程度高、預后極差，總體5年生存率＜5%[3]。盡管目前對于膽囊癌的發生機制尚未完全闡明，但已證實其有明確的發病危險因素，如膽囊結石、膽囊息肉樣病變、膽囊慢性炎癥、膽道感染、糖尿病及肥胖等[4]。膽囊癌的發病率呈現明顯的地區差異，亞洲及拉丁美洲發病率明顯高于世界其他地區。膽囊癌高發病率國家為智利、波蘭、韓國、日本、印度北部、尼泊爾等，其中以智利發病率(女性約27/10萬)最高[5]。膽囊癌因發病隱匿，缺乏早期診斷方法，故大多數病人發現時即為晚期，僅19%左右的病人有根治性手術機會[6]。隨著對膽囊癌生物學行為研究的不斷深入，手術聯合輔助治療的多學科治療手段在改善膽囊癌預后方面發揮重要作用。本文綜述現階段膽囊癌輔助治療方面的發展現狀。

化 療

由于缺乏大樣本、多中心的膽囊癌化療藥物臨床試驗報道，故相對于其他惡性腫瘤，膽囊癌目前缺少療效顯著的化療藥物和系統、標準的化療方案。但隨著近年來眾多臨床研究的開展，目前已有一些令人鼓舞的結果相繼報道，為臨床治療提供高質量的決策指導依據。

一、術前新輔助化療

近年印度開展的一項回顧性研究評估膽囊癌術前新輔助化療的獲益程度。結果顯示，T3、T4期膽囊癌病人新輔助化療的反應率和臨床緩解率分別是52.5%和70.0%，治療后能根治性切除的病人為41.2%，且術后整體生存時間較非手術病人明顯提高 (49個月比7個月，P=0.000 1)[7]。英國開展的ABC-02臨床研究是目前針對膽道系統腫瘤規模最大的多中心Ⅲ期臨床研究，包括局部進展或轉移的膽管癌、膽囊癌和壺腹癌共410例。結果證明吉西他濱聯合順鉑方案在進展期膽囊癌的效果顯著[8]。該研究結論確定GP方案為膽囊癌一線化療的金標準。臨床可嘗試利用此方案為膽囊癌新輔助化療策略。總體而言，膽囊癌新輔助化療的臨床試驗非常有限，且缺乏前瞻性隨機對照試驗，故新輔助化療的治療效果目前尚缺乏高質量臨床研究結果支持，缺乏獲益程度及用藥方案的共識。

二、術后輔助化療

2019年CSCO膽道系統腫瘤診斷治療專家共識指出，基于英國BILCAP的Ⅲ期臨床研究結果表明，肌層浸潤性膽囊癌病人的術后輔助化療方案推薦口服卡培他濱6個月[9-10]。一項日本的多中心試驗比較單純手術與手術結合術后輔助化療，2個療程的絲裂霉素C和輸注氟尿嘧啶，之后長期口服氟尿嘧啶。結果顯示輔助化療組的5年生存率顯著提高(26%比14%)。然而，按照手術類型分層時，術后輔助化療僅對非根治性切除病人，才顯示有明顯的臨床獲益(9%比0，P=0.02)，而對于根治性切除病人，差異無統計學意義(46%比 31%，P=0.15)[11]。 此外，法國 PRODIGE-12/ACCORD-18的Ⅲ期臨床試驗亦未能證明術后輔助化療的獲益。該試驗隨機分配196例膽道惡性腫瘤(膽囊癌占19%)已切除者6個月的吉西他濱聯合奧沙利鉑化療方案或單純隨訪監測。在中位隨訪47個月時，輔助化療組未能顯著提高無復發生存率和總生存率(化療組和監測組的3年生存率：60%比65%)，且復發后試驗組反而有更差的生存率(8.0個月比15.2個月，P=0.06)[12]。盡管缺乏高質量證據支持術后輔助治療，部分Ⅱ期臨床研究結果及專家共識仍建議膽囊癌病人術后應用卡培他濱、吉西他濱或氟尿嘧啶類單藥，或吉西他濱聯合奧沙利鉑、替吉奧等化療方案。

三、晚期膽囊癌的輔助化療

多項臨床研究結果表明，對于晚期不可切除膽囊癌病人行輔助化療有助于延長生存時間。吉西他濱聯合順鉑是晚期不可切除膽囊癌一線治療的標準化療方案，尤其適用于無高膽紅素血癥的病人。基于英國ABC-02多中心Ⅲ期隨機對照研究，吉西他濱聯合順鉑組相比于吉西他濱單藥組，中位總生存期(11.7個月比8.1個月)和中位無進展生存期(8個月比5個月)均有明顯延長[8]。此外，吉西他濱聯合順鉑組的腫瘤控制率顯著提高(81.4%比71.8%，P=0.049)，兩組的不良反應無明顯差異。日本FUGA-BT(JCOG1113)多中心Ⅲ期隨機對照試驗結果表明，吉西他濱聯合替吉奧(S-1)療效不劣于相同劑量吉西他濱聯合順鉑方案，前者較后者惡心、嘔吐、腹瀉等不良反應發生率略低，故可作為晚期膽囊癌的一線化療方案[13]。一項納入40例膽囊癌病人的Ⅱ期多中心臨床試驗，比較在吉西他濱基礎上聯用氟尿嘧啶/亞葉酸鈣的效果是否優于吉西他濱單藥。結果顯示，單藥治療組和聯合治療組的部分緩解率分別為22%和36%，中位進展時間分別為3.4個月和4.1個月，差異無統計學意義[14]。此外，目前許多Ⅱ期臨床試驗結果也為膽囊癌姑息性化療提供不少一線化療方案之外的備選，其中包括吉西他濱聯合卡培他濱、卡培他濱聯合順鉑、奧沙利鉑聯合卡培他濱、奧沙利鉑聯合氟尿嘧啶等[15-20]。不少研究探索三藥聯用在膽囊癌化療中的安全性和有效性，如吉西他濱+順鉑+紫杉醇、奧沙利鉑+伊立替康+替吉奧等方案，延長病人的總體生存率都有不同程度優勢[21-22]。

放 療

放療以往多應用于不可切除、轉移性膽囊癌或R1切除病人術后的姑息治療。隨著放療領域的設備創新和技術發展，放療在膽囊癌輔助治療中的應用也隨之增加。

近年，不少回顧性研究評估放療對膽囊癌病人生存獲益的影響。一項收錄6個美國國家癌癥治療中心112例膽囊癌病人的研究結果發現，單純手術組與放療組的5年生存率(49.7%比52.5%，P=0.20)差異無統計學意義[23]。Mojica等[24]分析登記在美國SEER數據庫中3 187例膽囊癌病人信息。結果表明，輔助放療病人的中位生存期為14個月，而未放療病人的中位生存期為8個月(P＜0.001)，并在局部擴散和腫瘤浸潤肝臟的病人中放療相關生存獲益更明顯。同樣，Hyder等[25]分析美國SEER數據庫中5 011例膽囊癌切除術的病人，通過傾向評分匹配法比較單純手術組與手術聯合放療組的療效。結果發現，手術聯合放療與短期生存獲益相關，有效延長病人中位生存期(18個月比 11個月，P＜0.001)和1年生存率(68.2%比 58.0%，P=0.03)，但手術聯合放療反而與較差的5年生存率相關。

盡管目前單純放療對于病人獲益尚有爭議，但放、化療結合的膽囊癌輔助治療策略在不少研究中呈現出良好的治療效果。一項研究分析了美國國家癌癥數據庫登記的4 775例膽囊癌病人信息。結果顯示輔助放、化療的T3或淋巴結陽性腫瘤病人有早期生存獲益，但隨訪5年后生存獲益與單獨化療組接近，提示輔助放、化療可能僅對局部晚期膽囊癌病人有短期生存獲益[26]。Hoehn等[27]的研究也表明，輔助放、化療與淋巴結陽性的膽囊癌以及淋巴結狀態未知的T2、T3膽囊癌病人的生存期延長相關。另一項系統評價結果顯示，輔助放、化療明顯延長膽囊癌病人總體生存期(27個月比13個月，P=0.004)[28]。綜上所述，膽囊癌在放、化療聯合方案上顯示一定的治療優勢和應用前景。隨著更先進的放療技術和更多放、化療聯合方案的發展，以及更多高質量隨機對照研究的開展，未來有更多且更有效的治療策略在晚期膽囊癌及化療耐藥病人中應用。

靶向治療和免疫治療

憑借膽囊癌生物學研究的不斷深入，新型分子靶向藥物不斷涌現，進入臨床試驗階段及臨床應用階段。對于適合分子靶向治療或免疫治療的進展期膽囊癌病人，目前研究證據推薦可進行錯配修復缺陷或微衛星不穩定性的靶向檢測，以及特定分子改變的靶向檢測，以期指導進一步的靶向治療[29]。法國MOSCATO-01前瞻性臨床試驗納入34例膽道惡性腫瘤病人，進行新鮮冷凍組織的高通量分子篩查。23例中識別可供靶向治療的分子學異常改變，其中18例接受靶向治療。結果表明，中位無進展生存期為5.2個月，6例出現客觀緩解，1例完全緩解，一定程度反映靶向治療的潛在優勢[30]。

在靶向治療聯合化療方面，國內一項納入77例膽囊癌病人的回顧性研究報道PD-1抑制劑加化療的中位總體生存期為14.9個月，明顯長于PD-1抑制劑單藥治療的4.1個月(P=0.001)和單純化療的6.0個月(P=0.011)，且抗PD-1聯合治療組和單純化療組的3級或4級治療相關不良事件相似(34.2%比36.8%)[31]。此外，國內開展的另一項單臂Ⅱ期臨床研究結果表明，卡瑞利珠單抗(camrelizumab)聯合GEMOX方案，54%的病人有客觀反應，35%的病人疾病穩定，8%的病人腫瘤進展。其中中位無進展生存期和中位總體生存期分別是6.1個月和11.8個月[32]。

免疫檢查點抑制劑作為膽囊癌輔助治療手段也有許多探索。目前積累初步的實驗證據，但已報道的研究數量有限且缺少多中心隨機雙盲試驗報道。一項美國開展的多中心單臂Ⅱ期臨床研究納入54例膽道腫瘤病人。結果顯示納武單抗(nivolumab)單用的客觀緩解率11%，疾病控制率50%，中位無進展生存期和中位總體生存期分別是3.68個月和14.24個月，中毒性反應發生率低，有較好的耐受性，且腫瘤中PD-L1表達量與無進展生存期延長呈正相關[33]。

總結與展望

膽囊癌作為發病相對較少但預后極差的惡性腫瘤類型，目前輔助治療仍無統一標準方案。故亟需更多的高質量臨床研究來探討現有治療方案的有效性和生存獲益，期待療效確切且不良反應低的新型抗腫瘤藥物進入臨床應用階段。

膽囊癌輔助治療進展相對有限，原因有多方面。多數已發表的研究規模較小，局限于回顧性研究，缺少大樣本多中心隨機對照研究證據。此外，絕大部分研究都以膽道腫瘤作為研究主體，故納入的病人為異質性，包括膽囊癌、膽管癌病人，甚至有研究包括肝癌病人。這些受試者對輔助治療的反應各異，故所得的研究結論缺乏膽囊癌的特異性。

目前有不少膽囊癌相關輔助治療的Ⅲ期臨床研究正在進行。如有更多符合條件的病人參與評估新型治療策略的臨床試驗，將有助于產生高質量臨床研究結果，為膽囊癌輔助治療提供基于循證醫學證據的高級別決策依據。膽囊癌的輔助治療尚有許多未知的領域，值得廣大臨床醫師和科研工作者積極探索，為膽囊癌病人提供規范有效及個體化的治療模式，帶來生存時間獲益，提高生活質量。