膽囊息肉臨床診療中的問題和思考

李 征， 于志浩， 鄭亞民

（1.首都醫科大學宣武醫院普外科，北京 100053；2.首都醫科大學第一臨床醫學院，北京 100053）

膽囊息肉(gallbladder polyp，GBP)是一種常見病和多發病，世界范圍內發病率0.3%～9.5%[1]。GBP病人的分布有種族和區域性差異。在東亞和南亞地區人群，包括我國的漢族人群中 GBP發生率較高。既往報道，我國人群體檢GBP發生率2.68%～14.17%[2]，近年來有逐漸上升的趨勢。一般認為GBP直徑≥10 mm有惡變風險，需手術切除，＜10 mm隨訪觀察。但在臨床實踐中情況較復雜，診治中仍有一些爭議。隨著更多GBP相關基礎研究的發展和臨床循證醫學證據的增多，有必要對這些問題進行深入分析和思考。

概念和分類

一、概念

GBP是膽囊壁向腔內呈息肉樣隆起的一類病變[3]。1953年至1963年開始有GBP報道。隨著膽囊超聲、造影等影像學檢查技術的發展，越來越多的GBP被檢出，并受到關注[4]。GBP開始被認為是一種良性疾病，超聲檢查顯示膽囊壁附著凸起的異?；芈?，造影則顯示膽囊壁充盈缺損[5]。隨著病理診斷學的發展，人們認識到GBP不但包括多種良性疾病，也包括早期的惡性腫瘤。

GBP和膽囊息肉樣病變是否為同一疾?。恳蚴褂脮r?；靵y，甚至被認為是兩種疾病。筆者查閱大量GBP的早期文獻，認為從臨床診斷的范疇，兩者概念基本一樣，沒有本質區別。只是不同學者在文獻翻譯和影像檢查結果中使用的不同名詞。

膽囊腺肌癥是否屬于GBP？這是另一對易混淆的命名。膽囊腺肌癥是黏膜上皮增生肥大，內陷入增厚肌層的間隙中，甚至穿透肌層，形成羅阿竇[6]或假性憩室的增生性疾病。因影像學檢查顯示膽囊腺肌癥有凸向膽囊腔的表現，大部分學者認為其屬于GBP范疇。但有學者認為，膽囊腺肌癥以黏膜和肌層同時增生為主，在臨床診治中與以黏膜隆起病變為主要特征的GBP有區別。近年研究指出，膽囊腺肌癥特別是節段性膽囊腺肌癥存在惡變風險，一旦確診或高度懷疑，應采取更積極的手術治療策略[7]。但也有學者認為早期初始階段的膽囊腺肌癥與膽囊癌無關[8]。

二、分類

1970年,Christensen等[9]首次對GBP進行組織學分類。當時認為GBP是一類良性疾病，分為良性腫瘤(血管瘤、脂肪瘤、平滑肌瘤等)和良性假瘤(膽固醇性息肉、炎性肉芽腫、黏膜腺瘤等)。現在認為GBP的分類應以病理學檢查結果為標準，分為腫瘤性息肉(真性息肉)和非腫瘤性息肉(假性息肉)。腫瘤性息肉又可分為良性和惡性。良性腫瘤性息肉包含腺瘤以及其他較少見的良性間葉組織腫瘤，如平滑肌瘤、脂肪瘤、血管瘤等。惡性腫瘤性息肉包括腺癌以及其他惡性病變。非腫瘤性息肉大多屬于良性病變，包括膽固醇性息肉、炎性息肉、增生性息肉以及少見的腺瘤樣增生、黃色肉芽腫等[2]。

診 斷

由于GBP的臨床診斷手術前、后的依據不同，含義存在一些差異。術前診斷往往依據影像學檢查，術后則依據病理學檢查確定診斷。GBP除少數病人出現惡性、嘔吐、右上腹不適等癥狀外，一般無明顯的臨床癥狀。合并膽囊結石及膽囊炎的病人，伴發膽絞痛、發熱及右上腹壓痛等癥狀[10]。體檢、門診和術前的臨床診斷主要根據超聲、造影、CT、MRI等影像學檢查。術后對切除的膽囊標本進行病理檢查可確診具體疾病，如膽囊癌、腺瘤等。

一、影像學診斷

B超檢查對GBP的術前診斷具有很高的靈敏度和特異度[11-12]，且方便、經濟、無創，是各類人群，特別是兒童和孕婦肝膽疾病診斷、篩查和隨診的首選方法[13]，但對區分息肉良、惡性病變的效能較低。超聲造影(contrast enhanced ultrasound，CEUS)屬于有創檢查，可顯示微小血管和低速血流，有助于提高對GBP的診斷效能[14]。CT檢查并不推薦為常規篩查和診斷方法。有些GBP如膽固醇性息肉與膽汁的密度相近，在CT檢查時并不顯影，容易漏診[15]。增強薄層CT檢查時息肉樣病變的血流強化顯影，可提高GBP的檢出率[16]，其靈敏度和特異度較高[17]，且對直徑＞10 mm的GBP有較好的鑒別良、惡性效果[18]。磁共振檢查成像精度差于增強CT檢查，很少用于診斷GBP[19]。但磁共振胰膽管成像技術有助于膽囊、膽管疾病的鑒別診斷[20]。正電子發射計算機斷層顯像(positron emission tomography CT,PETCT)檢查在膽囊惡性腫瘤早期，尚未產生明顯的解剖結構變化前，可檢測到最小病灶直徑為5 mm，用于早期診斷惡性腫瘤[21]。

二、病理學診斷

術后病理診斷是GBP的最終診斷，可明確疾病的類型。對于良性病變，常在術后繼續沿用術前GBP的診斷。有學者認為，應依據病理檢查，給病人確定疾病的最后診斷，如膽囊膽固醇性息肉、膽囊腺肌癥、膽囊腺瘤等。對于術后病理檢查才發現的膽囊惡性息肉，如膽囊癌，需給出確定的病理診斷，并建議按照TNM分期系統進行分期，以便決定是否進一步處理。有學者認為這種情況屬于意外膽囊癌(unexpected gallbladder carcinoma,UGC)，但使用這一概念易造成認識混亂，存在較大爭議。

GBP術后發現UGC是否真的是意外？膽囊癌首次報道于1771年，是膽囊上皮的惡性腫瘤[22]。GBP中膽囊腺瘤、膽囊腺肌癥存在惡變風險[23]。術前臨床診斷GBP包括早期膽囊癌，主要原因是術前GBP診斷的依據是影像學檢查，難以區分良、惡性。UGC又稱偶發性膽囊癌，概念提出于1970年，指初始診斷為膽囊良性疾病，膽囊手術切除術后病理學檢查才確診的膽囊癌[24]。深入分析原因，除醫療檢查條件限制和影像學診斷缺陷外，多數情況并不屬于“意外”，需引起重視。對病人病史、癥狀、體征了解不詳細，術前影像學檢查不全、閱讀不仔細或經驗不足，術中對膽囊及周圍組織改變與炎癥反應的區別判斷不清，術后對標本檢查疏漏等情況都會造成此結果[25]。術前影像學檢查發現GBP直徑大、單發、無蒂等情況，需引起注意。建議術前進行更多的膽囊癌鑒別診斷，包括腫瘤標志物和影像學檢查。術中應仔細檢視膽囊標本，對于質地偏硬、切面灰白的腫塊，行術中冷凍病理檢查，及時發現膽囊癌并進行相關處理。因此，在筆者看來，UGC并不算意外。

治 療

目前GBP的主要治療方法包括外科手術和隨訪觀察[26]，但兩者具體實施時仍有問題和爭議。

一、外科手術

GBP的主要手術治療方法是膽囊切除，適用于疑似膽囊惡性息肉樣病變，以及腺瘤、膽囊腺肌癥等有惡變風險的良性病變。息肉直徑可較好地預測惡變風險，作為手術適應證的標準已成共識。一般認為膽囊切除的手術適應證是息肉直徑≥10 mm[27]。 Koga 等[28]和 Zielinski等[29]研究認為，直徑＜10 mm的GBP仍然存在3.2%～3.7%的惡變率，需引起重視。 Kubota 等[30]、Sugiyama 等[31]、Chou 等[32]開展的B超檢查追蹤隨訪研究發現，直徑＜10 mm的GBP有3%～13%會發生惡變。既往研究也有直徑6 mm GBP惡變的報道。激進的學者認為，目前GBP有治療不足的情況，息肉直徑＞5 mm都應手術治療。

既往研究發現，除息肉大小外，病人年齡及種族、息肉固有形態(血流和蒂)、是否合并結石和炎癥，均是影響膽囊惡變的高危因素。2017年《歐洲膽囊息肉臨床診治指南》中，直徑6～10 mm的GBP病人，如年齡＞50歲、息肉無蒂、伴原發性硬化膽管炎或屬于印第安裔人種，被認為具有癌變的高危潛能，在條件允許的情況下建議行膽囊切除手術。膽囊結石伴發息肉，由于膽囊癌的風險增加，即使無臨床癥狀，也建議手術治療[26]。

另一些學者認為，目前GBP手術標準過于寬松，切除的GBP絕大部分為良性病變。既往研究顯示，切除的GBP中，膽囊膽固醇性息肉高達60%～90%。一般認為膽囊膽固醇性息肉不會惡變。筆者5年GBP超聲檢查追蹤隨訪的研究發現，部分GBP可縮小或消失，占11.7%，包括直徑＞8 mm的息肉。Corwin等[33]在連續65個月的隨訪中，也發現GBP消失率達34%。筆者推測，這些可縮小或消失的息肉大部分應屬于膽囊膽固醇性息肉或炎性息肉。Kozuka等[34]在切除膽囊病理分析的基礎上，認為將手術標準定在直徑≥12 mm更適合，可有效減少良性膽囊病變的切除率。

膽囊腫瘤性息肉公認為需手術治療。如何在術前很好地分辨腫瘤性息肉，成為關注熱點。筆者近年對19個術前預測膽囊腫瘤性和非腫瘤性息肉研究的5 715例病人進行薈萃分析發現，影響因素是病人年齡和息肉大小 (直徑＞10 mm或15 mm)、單發、無蒂、膽囊壁增厚或局部破壞、息肉表面不光滑、息肉血流量大，以及糖尿病、高血壓和膽囊炎。對于預測傾向為腫瘤性息肉的病人，建議積極手術。對于預測傾向為膽固醇性息肉等非腫瘤性息肉的病人，可密切隨訪，因息肉有可能縮小或消失。如發現息肉過快生長，立刻手術治療。過快生長的標準為6個月超聲復查，息肉直徑增大＞3 mm。歐洲指南的標準是連續2次超聲復查息肉直徑增大≥2 mm[26]。

手術治療推薦腹腔鏡膽囊切除。切除范圍包括完整的膽囊，特別是需完全切除肝床膽囊漿膜下層的結締組織，達到裸露肝床肝組織的效果[35]。但有學者認為，該手術出血多、風險大、操作復雜，而收益并不高，并不推薦作為常規手術。筆者建議，對于肝膽囊床側不能除外惡性病變的GBP，應施行膽囊完整切除，并在手術過程中不切破膽囊，以免增加惡變息肉殘余和轉移的風險。對于高度懷疑膽囊癌的病人，直接開腹施行膽囊癌根治性手術可能是更好的選擇。有學者指出，直徑＞13 mm的息肉惡變率非常高，可按惡性腫瘤手術原則處理。

二、隨訪觀察

一般認為直徑＜10 mm的GBP，應定期隨訪觀察，超聲檢查間隔6～12個月?！稓W洲膽囊息肉臨床診治指南》建議，直徑6～10 mm的GBP病人，如無息肉惡變的高危因素或有惡變高危因素而不愿手術，應密切隨訪觀察。如有病情變化，即行膽囊切除術[26]。

對于直徑＜6 mm的GBP是否要長期隨訪，存在不同的認識。有研究認為直徑＜6 mm的息肉惡變風險極低，可不隨訪或減少隨訪次數[36]。但更多學者認為這類病人也需定期隨訪。如病人存在惡變高危因素，隨訪應在第1年每6個月1次，1年后如無變化，改為每年1次；如無惡變高危因素，隨訪可每年1次。隨訪發現直徑增大≥2 mm或達10 mm，建議手術治療。如息肉縮小，需繼續隨訪至息肉消失。

除隨訪外，GBP是否有針對性非手術治療？由于GBP包括多種疾病，發病機制各不相同，甚至有些發病機制尚不清楚，因此缺乏公認的非手術治療方案。筆者對既往6個有關GBP形成風險因素的高質量研究227 021例病人分析發現，GBP的形成與病人年齡、吸煙、飲酒、高血壓、高血糖、脂肪肝、高三酰甘油、高膽固醇、轉氨酶升高等多個因素有關[37]。針對這些致病風險因素的治療，如高代謝綜合征的控制，可能有利于GBP、特別是膽固醇性息肉的縮小或消失。筆者建議，預測傾向為膽囊膽固醇性息肉而定期隨訪的病人，可嘗試減重保肝，調節飲食，戒煙禁酒，控制高血壓、高血糖和高脂血癥等治療方法。但具體效果仍需深入研究。

總之，GBP雖然常見和多發，但臨床診治仍存在很多有待解決的問題。只有深入臨床研究，并開展發病機制相關的基礎研究，才能更好地理解和闡明GBP的疾病本質，規范GBP的臨床診治，同時兼顧個體化治療，收益更大、安全性更高。