某三甲婦兒醫院抽動障礙超說明書用藥回顧性調查分析

林愛云，宋洪濤，黃 珊 （. 廈門市婦幼保健院廈門大學附屬婦女兒童醫院藥學部, 福建 廈門 3600；. 中國人民解放軍聯勤保障部隊第九〇〇醫院藥學科, 福建 福州 35005）

抽動障礙(tic disorders)是一種復雜的慢性神經精神障礙，多起病于兒童或青少年期，男性明顯多于女性。該病以抽動為主要特征，表現為肌肉運動性抽動，和/或發聲性抽動，常伴有注意缺陷多動障礙、學習障礙、強迫障礙、睡眠障礙、焦慮和抑郁等[1-2]。抽動障礙的治療方式，主要包括藥物治療和非藥物治療，治療方案有顯著的個體差異。當單純的心理治療效果不理想時，需加用藥物進行干預。目前，全球范圍內尚未有統一的抽動障礙藥物治療方案，藥物選擇主要依據有限的研究證據及臨床經驗[3-4]。

超說明書用藥亦稱藥品未注冊用法，指的是藥品使用的適應證、劑量、療程、給藥方法或用藥人群等，不在藥品監督管理部門批準的說明書記載范圍內[5]。超說明書用藥可能導致不良事件的發生。據報道，在英國、法國等歐洲國家的不良事件中，超說明書用藥引起的不良反應占6%～39%[6]。然而，在醫療機構的處方中，超說明書用藥占比可達20%左右，在特殊人群中該現象更為普遍[7]。現對我院診斷為“抽動障礙”的門診處方超說明書用藥情況進行調研分析，以期更好地保障患者的用藥安全。

1 資料與方法

1.1 資料來源

通過醫院HIS 系統，收集2019 年7 月—2020 年8 月診斷“抽動障礙”的兒科門診處方共1 251 張，進行統計分析。

1.2 超說明書用藥評價標準

以國家食品藥品監督管理局批準的最新版藥品說明書為依據，對處方中每種藥品的適應證、適用人群、用法用量、給藥途徑、禁忌等方面進行分析比較。具體原則補充如下：處方臨床診斷可能出現的臨床癥狀，與藥品說明書所列適應證相符時，不作為超說明書用藥；當藥品使用劑量超出說明書規定劑量±20%時，判斷為超說明書用藥[8]。再按照患兒年齡、性別等進行分類統計，其中患兒年齡分段：嬰幼兒期(0～3 歲)；學齡前期(4～6 歲)；學齡期(7～12 歲)；青少年期(13～18 歲)[8]。參考Micromedex數據庫分級標準，超說明書用藥指南及臨床該疾病的相關用藥指南，對抽動障礙的超說明書用藥合理性進行分析。

1.3 統計學分析

采用SPSS 23.0 軟件，卡方檢驗分析不同年齡段和性別對超說明書用藥發生率的影響，P＜0.05 認為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 抽取處方及患者基本情況

共抽取抽動障礙兒科處方共1 251 張，其中男性患兒806 張， 女性患兒445 張，分別占比64.43%和35.57%;超說明書用藥處方數男性患兒213 張，女性患兒157 張，分別占比26.42%和35.28%，P值為0.15。不同性別患兒，處方超說明書用藥發生率無顯著差異(P＞0.05)。發病年齡從0 歲至18 歲，其中超說明書用藥情況嬰幼兒0 張，學齡前兒童4 張，學齡期兒童313 張，青少年55 張；主要涉及抗精神病藥和抗癲癇藥。本次調研中所涉及的超說明書藥品有5 種，其中鹽酸硫必利片為超年齡使用，詳見表1。

2.2 超說明書用藥情況

在診斷為抽動障礙處方中，超說明書用藥處方共370 張，占總處方的29.58%，抽動障礙所涉及的超說明書藥品、類型及用藥的構成比見表1。其中超說明書用藥處方數較多的藥品是利培酮片177 張，占比47.84%，阿立哌唑片162 張，占比43.78%。 超說明書主要類型為超適應證和超年齡。其中鹽酸硫必利存在超年齡給藥現象，其余藥品僅存在超適應證用藥現象。不同年齡段之間，處方超說明書用藥發生率無顯著性差異(P＞0.05)，詳見表2。

表1 抽動障礙超說明書藥品

表2 不同年齡段患兒超說明書用藥發生率

2.3 各年齡段患兒超說明書用藥情況

兒科各年齡抽動障礙患兒超說明書用藥具體情況見表2，超說明書用藥發生率從高到低依次為學齡期兒童(33.15%)、學齡前期兒童(20.00%)、青少年期兒童(19.29%)、嬰幼兒(0.00%)。

2.4 超說明書藥品用藥依據

查詢國內外相關抽動障礙指南，搜索超說明書藥品治療兒童抽動障礙的相關文獻報道，匯總2006 年后的相關循證指南，結合2020 年廣東省超說明書用藥分級管理規定，對用藥進行分析。根據超說明書使用詢證醫學證據（Micromedex 的Thomson分級)對用藥依據進行匯總，具體情況見表3。

表3 超說明書用藥依據

3 討論

目前，關于抽動障礙的病因及發病機制尚未闡明，可能是遺傳，神經生化代謝，及環境因素共同作用的結果[9]。每個患者的具體臨床表現也存在差異，其治療方案也不盡相同。

本研究調查結果顯示，該院兒科抽動障礙患者超說明書用藥發生率為29.58%，與張伶俐等[8]對全球門診兒童超說明書用藥現狀研究相比偏高，這可能與該病的發病機制復雜，現有藥品無法全部覆蓋有關。本次調研涉及超說明書藥品5 種，用藥比例各不相同，這主要與患者自身的臨床表現和用藥證據充分的程度有關。由表2 看出，該院抽動障礙患兒以學齡期居多，這可能是由于該年齡段發病率較高有關，不同年齡段的超說明書用藥發生率無顯著差異。男性患兒數約為女性患兒數2 倍，這與文獻報道的男性發病率高于女性相符。但女性患兒與男性患兒的超說明書用藥發生率無顯著差異，這說明兒科診治抽動障礙的超說明書用藥發生率與性別無關。

本次調查發現，超說明書用藥主要類型是超適應證和超年齡。目前，臨床上用于治療抽動障礙的藥物，主要用于調節神經遞質失衡，包括多巴胺受體阻滯劑、多巴胺系統穩定劑、選擇性單胺能拮抗劑，以及抗癲癇藥物等[10]。其中，超說明書應用最多的是利培酮片，這是一種選擇性的單胺能拮抗劑。在Weisman 等[11]的系統評價中，發現利培酮可以顯著改善6～62 歲患者的抽動障礙癥狀。在Waldon 等[12]的系統評價中，發現利培酮對共患強迫障礙的患者作用顯著，其主要不良反應是引起體重增加和鎮靜作用，還可能引起高泌乳素血癥和錐體外系反應。在歐洲，利培酮是抽動障礙治療的首選推薦，在加拿大及國內，考慮其遠期療效和安全性還未確定，目前僅作為二線用藥推薦[4,13-14]。阿立哌唑作為新型的非典型抗精神病藥，在該院應用也較為普遍。該藥可以根據內源性多巴胺受體的活性，調節腦內多巴胺的傳遞。阿立哌唑已于2016 年被美國FDA 批準用于Tourette 型抽動障礙患者的治療，但是，在國內仍屬于超說明書用藥。硫必利是一種苯甲酰胺類抗精神病藥，對多巴胺受體D2 具有選擇性拮抗作用，在國內外都被廣泛應用于抽動障礙的治療。但是，目前缺少7 歲以下兒童的研究證據，醫生需謹慎使用。托吡酯和氯硝西泮，作為臨床常用的抗癲癇藥物，也被用于個別患者的抽動障礙治療。氯硝西泮已被《美國 AACAP實踐參數：兒童和青少年抽動障礙的評估和治療(2013 版)》推薦用于抽動障礙的治療。關于托吡酯用于兒童抽動障礙的治療，目前還存在爭議，尤其需要關注嗜睡，納差，體重減輕和認知損害等不良反應[15]。結合表3 可看出，除托吡酯仍有爭議外，該院其他抽動障礙患者的超說明書用藥的處方基本合理，可以從數據庫及權威指南找到相關的證據支撐。

由于醫學水平的不斷進步，藥品說明書更新相對的滯后，以及兒童相關臨床研究的可行性及倫理學因素等的影響，兒童超說明書用藥普遍存在且不可避免，尤其是抽動障礙這類復雜的疾病，超說明書用藥現象更加普遍。但是，超說明書用藥不同于錯誤用藥，其在臨床使用中有一定的合理性與必要性[16]。我國目前尚沒有明確相關法律來管理超說明書用藥行為，表明對其臨床合理用藥尚存缺陷[17]。為保障患者用藥安全及醫務人員的合法權益，應參照2019 年修訂的《中華人民共和國藥品管理法》，對超說明書用藥行為進行規范化管理。要求臨床醫師超說明書用藥，必須有豐富的臨床經驗和足夠的文獻證據支撐，并提交醫院藥事管理與藥物治療學委員會評估備案。與此同時，在超說明書用藥之前，醫師需明確告知患者藥品的風險及可能出現的不良反應，并讓其簽署知情同意書；臨床使用過程中，必須有詳細的病程記錄并跟蹤評價其臨床療效。對于缺乏有效證據以及循證醫學依據等級過低的超說明書用藥，藥師應及時進行干預并拒絕調劑，并反饋給臨床科室不得開具該藥品。

綜上所述，兒科門診在治療抽動障礙中超說明書用藥現象較為普遍，所用藥品部分有循證醫學證據支持，但也存在缺少高級別證據支持的用藥現象。針對目前存在的超說明書用藥現象，臨床醫生應根據患兒實際情況，謹慎開具超說明書藥品；藥師也應加強自身專業技能提升，認真審核處方及時干預制止無可靠證據支持的超說明書藥品處方，以此來共同保障兒童用藥安全，提高醫院合理用藥水平。