1 例鸚鵡熱衣原體重癥肺炎并發藥物性肝損傷患者的治療及藥學監護

胡云英，馮 瑾，賈 耀，葛繼蕓，鮑蕾蕾，黃玉鳳 （海軍軍醫大學：. 第三附屬醫院藥材科，上海 201805, . 第二附屬醫院，上海 200003）

鸚鵡熱衣原體是在革蘭染色陰性需氧細胞內寄生的病原體，主要宿主為鳥類，吸入鸚鵡熱衣原體污染的氣溶膠可致病，人際間傳播較為罕見，主要通過接觸鳥類的排泄物感染，肺是主要受累器官之一，嚴重者可致呼吸衰竭[1]。重癥肺炎又是一種起病急、進展迅速、病死率高、治療困難且預后較差的呼吸系統疾病，是嚴重威脅人類生命健康的感染性疾病之一[2]。臨床藥師發揮藥學專業優勢，協助醫師優化治療方案，實施藥學監護，提高合理用藥和臨床療效。本文就臨床藥師參與1 例鸚鵡熱衣原體感染致重癥肺炎并發藥物性肝損傷老年患者的藥學實踐報道如下。

1 病例資料

患者男性，83 歲，身高178 cm，體重65 kg。2018-12-07 因走路不穩，自覺發冷就診于某醫院急診(神經內科)，查胸部CT 示右肺中葉見片狀高密度影，邊界不清，可見充氣支氣管影，血檢驗示血象、C 反應蛋白（CRP）均升高，頭顱磁共振等檢查未見腦梗及腦出血征象，診斷為右肺中葉肺炎，予頭孢唑肟（劑量不詳）抗感染治療。2018-12-09 患者出現咳嗽、咳少量黃痰，呼吸短促，體溫38.8℃，予以莫西沙星0.4 g qd 聯合頭孢唑肟2.0 g q12h 抗感染治療。2018-12-09 晚發熱39.2℃并發房顫（房顫考慮莫西沙星不良反應），予亞胺培南-西司他丁鈉0.5 g q8h 抗感染，甲潑尼龍琥珀酸鈉80 mg qd抗炎，低分子肝素鈉抗凝等治療。患者仍反復高熱，氣急加重，痰液不易咳出。2018-12-11 復查胸部CT 示右肺大片狀密度增高影，血氣分析示Ⅰ型呼吸衰竭，血象、CRP 較前明顯升高，加用替考拉寧（劑量不詳）抗感染。但仍反復發熱，氧合持續惡化。2018-12-12 為進一步治療，以“重癥肺炎”轉入呼吸重癥監護病房。

既往史：患者有糖尿病史，自訴飲食控制，血糖控制尚可，否認其他病史。

輔助檢查：①2018-12-07 胸部CT：右肺中葉見片狀高密度影，邊界不清，可見充氣支氣管影。心臟彩超：右心房、左心室體積增大，心包見少量積液。診斷為右肺中葉肺炎。2018-12-11 胸部CT：雙肺見斑片狀大片狀密度增高影，雙側胸腔少量積液。②2018-12-09 心電圖：心房顫動伴快速心室率，左前分支傳導阻滯。③2018-12-12 血氣：吸氧10 L/min，pH 7.31，PCO249.9 mmHg，PO269 mmHg，Hct 46%，SO296.6%，SBE 1.3 mmol/L。

入院診斷：①重癥肺炎，雙側 PSI 183 分，Ⅰ型呼吸衰竭；②Ⅱ型糖尿病。

2 抗感染主要治療過程

患者入科后完善相關檢查（血常規、肝腎功能、電解質、血氣、CRP）等，抗感染治療前留取血培養、痰培養、尿培養行病原學檢查。初始經驗性予替考拉寧0.2 g qd ivgtt 聯合亞胺培南-西司他丁鈉0.5 g q8h ivgtt 抗菌治療，同時予抗凝、營養支持、補液等對癥支持治療。12 月14 日（D3），體溫較前升高，最高39.1℃，血常規：白細胞（WBC）12.7×109/L，中性粒細胞百分比（N%）95.9%，CRP 98.79 mg/L。呼吸機有創通氣，氣管鏡檢查：咽喉部較多黃色痰痂形成，黏膜充血，水腫較明顯，尤以右側氣管主支氣管及各級支氣管炎性改變。患者感染加重，醫師和藥師共同討論后，方案調整為亞胺培南-西司他丁鈉0.5 g q6h ivgtt 聯合利奈唑胺0.6 g q12h ivgtt。12 月16 日（D5），Tmax39℃，血常規：WBC 11.2×109/L，N% 96.9%，CRP 96.55 mg/L。雙肺呼吸音粗，濕啰音較前加重，胸部X 線：雙肺炎癥較前進展。氣道分泌物基因二代測序結果回報：鸚鵡熱衣原體序列數38。氣道吸出物普通培養：白念珠菌?？垢腥痉桨刚{整為阿奇霉素0.5 g qd ivgtt、多西環素0.1 g q12h 胃管注入（首劑加倍）、氟康唑氯化鈉0.4 g qd ivgtt。12 月21 日（D10），Tmax37.4℃，化驗報告：WBC 10.8×109/L，N% 93.4%，CRP 46.41 mg/L，總膽紅素（TBIL）18.4 U/L，丙氨酸氨基轉移酶（ALT）115 U/L，天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）311 U/L。氣管吸出物有少量白念珠菌，1,3-β-D 葡聚糖檢測結果正常，胸部X 線：右肺炎癥，較前有所吸收。評價治療有效。但患者肝酶水平持續升高，分析可能藥物性肝損傷（DILI），加用多烯磷脂酰膽堿232.5 mg qd ivgtt 聯合異甘草酸鎂200 mg qd ivgtt 保肝治療。12 月22 日（D11），Tmax37℃，化驗報告：WBC 5×109/L，N% 70.9%，CRP 67 mg/L，ALT 124 U/L，AST 342 U/L，仍維持原方案治療。12 月23 日（D12），Tmax37.7℃，氣道吸出物未培養出白念株菌，ALT 204 U/L，AST 641 U/L，ALP 82 U/L，INR 1.79?；颊吒蚊讣眲∩撸垢腥痉桨刚{整為多西環素0.1 g q12h 聯合克拉霉素0.5 g q12h，密切監測患者肝功能。1 月2 日（D22），感染基本控制。出院后繼續予多西環素片治療同時水飛薊賓葡甲胺片保肝，1 周后經回訪，預后良好。

其住院期間WBC、CRP 指標變化見圖1，肝功能變化見圖2，主要治療藥物見表1。

表1 住院期間主要治療藥物

圖1 住院期間患者WBC 和CRP 變化

3 分析討論

3.1 抗感染治療方案評價和優化

患者重癥社區獲得性肺炎，據《中國成人社區獲得性肺炎診斷和治療指南(2016 年版)》[3]（簡稱《指南》）和《中國急診重癥肺炎臨床實踐專家共識》[4]指出，重癥肺炎致病菌未能明確時，推薦廣譜抗菌藥物治療。初始經驗予替考拉寧0.2 g qd ivgtt 覆蓋G+菌，包括甲氧西林耐藥的金黃色葡萄球菌（MRSA），亞胺培南-西司他丁鈉0.5 g q8h ivgtt 覆蓋G-菌，包括產酶耐藥菌，從藥效學的角度考慮，選藥合理。根據《替考拉寧臨床應用劑量專家共識》[5]，替考拉寧的血清蛋白結合率高，用于肺部感染時，推薦起始負荷劑量為400 mg（或6～12 mg/kg）q12h ivgtt，連用3 次，維持劑量為6～12 mg/kg qd ivgtt，該患者腎功能正常，無需調整劑量，根據體重換算，替考拉寧0.2 g qd ivgtt 劑量不足，建議給予負荷劑量，維持劑量調整為0.4 g qd ivgtt，醫師考慮急診科已使用過該藥，暫不予負荷劑量，且患者年齡較大，有糖尿病史，腎功能指標處于正常范圍下限，從安全性考慮，維持劑量仍給予0.2 g qd ivgtt，暫未采納建議。3 d 后，感染加重，醫師和藥師分析可能原因：①替考拉寧使用劑量不足。②存在MRSA 或多重耐藥的G+菌感染?？紤]到利奈唑胺分子量小，組織穿透力強，肺泡中濃度較高，藥師查閱資料發現利奈唑胺治療G+菌感染尤其是MRSA的有效率及細菌清除率優于替考拉寧，腎功能不全和皮疹的不良反應發生率低于替考拉寧[6-8]，但應注意監測患者的血小板、嘔吐或腹瀉的不良反應[9]。綜合治療效果和安全性考慮，將替考拉寧更換為利奈唑胺。根據《抗菌藥物藥代動力學／藥效學理論臨床應用專家共識》[10]，重癥感染時，亞胺培南-西司他丁鈉可增加給藥次數或延長滴注時間，以提高藥物濃度超過最低抑菌濃度（MIC）的時間占給藥間隔的百分率（%T＞MIC）。同時，為達到優化治療的目的，亞胺培南-西司他丁鈉用法調整為0.5 g q6h ivgtt。

入院第5 天，二代基因測序和氣道吸出物培養分別提示鸚鵡熱衣原體和白念珠菌感染。《指南》[3]推薦鸚鵡熱衣原體感染首選多西環素、米諾環素。文獻[11-12]報道，阿奇霉素治療鸚鵡熱衣原體感染的重癥肺炎臨床效果較好，亦有報道[1]對于鸚鵡熱衣原體四環素類是一線治療?？紤]阿奇霉素和多西環素分別作用于核糖體50S 和30S 亞基，合用可起到協同作用。經查閱文獻未發現四環素類聯合大環內酯類治療鸚鵡熱衣原體感染的重癥肺炎，但有研究表明[13-14]多西環素聯合阿奇霉素治療支原體肺炎的臨床效果明顯優于單藥治療。阿奇霉素聯合多西環素治療支原體或衣原體感染的非淋菌性尿道炎療效優于阿奇霉素單藥治療，降低血清中炎癥因子的表達，且不會增加不良反應[15]。該患者呼吸衰竭，感染較重，故采用阿奇霉素聯合多西環素抗鸚鵡熱衣原體治療，感染控制較好，藥師認為此方案合理，可為今后鸚鵡熱衣原體重癥肺炎患者臨床治療提供參考。

患者氣道吸出物培養為白念珠菌，念珠菌是常見的院內條件致病菌，該患者為重癥監護患者，行氣管插管，免疫力低下，有糖尿病等基礎疾病，應予抗真菌治療?！吨袊扇四钪榫≡\斷與治療專家共識》[16]推薦選擇棘白菌素類藥物、氟康唑、伏立康唑或兩性霉素B 及脂質體。綜合患者情況及經濟因素，予氟康唑氯化鈉0.4 g qd ivgtt。5 d 后療效評價，患者癥狀及感染指標好轉，抗真菌治療有效，繼續維持治療。

入院第8 天至第11 天，患者肝酶進行性升高（圖2）。藥師分析，感染已好轉，可排除疾病引起的肝酶升高[17]，且無肝炎相關病史及酒精濫用史，可能為DILI。有研究[18]表明抗感染藥物（6.08%）是繼傳統中藥/膳食補充劑（26.81%）、抗結核藥物（21.99%）、抗腫瘤藥物或免疫調節劑（8.34%）之后第4 位引起DILI 的藥物。根據《EASL 臨床實踐指南：藥物性肝損傷（2019 年）》[19]，采用RUCAM量表，判斷多西環素、阿奇霉素和氟康唑與DILI 的關系為極可能。據《藥物性肝損傷診治指南（2015年）》[20]指出，發生DILI 時，應權衡患者病情及用藥利弊決定是否停用可疑藥物。入院第12 天，ALT（204 U/L）＞3×ULN（ULN：參考值上限），且INR（1.79）＞1.5，達到停藥標準?？紤]多種藥物合用會增加肝臟負擔，且抗真菌治療已1 周，患者感染癥狀明顯好轉，停用氟康唑。由于抗鸚鵡熱衣原體治療周期較長，保留一線藥物多西環素，研究表明[21]，克拉霉素的肝膽系統的不良反應低于阿奇霉素，最終抗感染方案調整為多西環素聯合克拉霉素。10 d 后，患者肝功能、炎癥指標基本恢復正常。

3.2 保肝藥物應用分析

根據《藥物性肝損傷診治指南（2015 年）》[20]，基于受損靶細胞類型的分類，該患者ALT（204 U/L）＞3×ULN，且R（5.31）＞5[R=（ALT 實測值/ULN）/（ALP 實測值/ULN）]，為肝細胞損傷型DILI，可選用抗炎、肝細胞膜修復、解毒類保肝藥。異甘草酸鎂是第4 代甘草酸制劑，NMPA 批準治療ALT 急劇升高的急性肝細胞型或混合型DILI，有效減輕炎性細胞浸潤及肝細胞變性、壞死[22]。多烯磷脂酰膽堿是肝細胞膜的天然成分，通過影響膜結構使受損的肝功能和酶活力恢復正常，促進肝組織再生。該患者肝損傷進展較快，解毒類還原型谷胱甘肽起效較慢[23]，建議多烯磷脂酰膽堿聯合異甘草酸鎂保肝治療，醫師采納。

3.3 藥學監護及患者教育

患者此次治療過程中抗菌藥物應用較多。利奈唑胺最常見的不良反應為骨髓抑制。替考拉寧具有耳、腎毒性，滴注過快會引起紅人綜合征。氟康唑和阿奇霉素合用，可導致QT 間期延長風險增加。異甘草酸鎂可引發假性醛固酮增多癥，長期或大劑量使用，可引起低鉀血癥、水鈉潴留及體重增加。藥師密切監護，均未出現上述不良反應。多西環素、氟康唑、阿奇霉素、克拉霉素均有肝損傷的不良反應，監護期間發現患者肝酶進行性升高，藥師結合患者病情，查閱資料，協助醫師及時調整治療方案，最終，感染控制，肝酶基本恢復正常。

患者服用多西環素片，應大量水送服，并保持體位直立30 min 以上，用藥期間不要直接暴露于陽光或紫外線下，一旦皮膚有紅斑應立即停藥。水飛薊賓葡甲胺片偶可引起頭暈、上腹部不適等反應，如不耐受，請及時就醫。用藥期間注意發生二重感染，定期隨訪血常規、肝功能及胸部CT。患者是養鳥愛好者，應注意保持養鳥環境衛生，在清潔糞便時，提倡應用“濕式作業”，以免微生物擴散到空氣中，被吸入人體而感染。