皮質-基底神經節-丘腦-皮質環路與抑郁癥狀調節的機制探討

王芳，沈文超，胡笑楠，朱云程，方貽儒

單相抑郁和雙相抑郁在抑郁癥狀群的表現和診斷標準中擁有眾多的相似點，所以鑒別起來經常遇到困難。重性抑郁障礙(MDD) 的終生患病率要遠高于雙相障礙(BD)[1]；MDD發病率的男女比例約為13.1%及24.3%；BD僅為1.2%和1.4%。BD一般在青少年期就已起病，而很多女性MDD相直到更年期或老年期才出現。女性罹患MDD的風險可能高達40%，MDD可以看作是在不能承受之重后的適應反應。這種適應能力在BD中就完全不同，反應機制可能出現功能失調，導致目標指向性行為的增加或者減少。在一項大型調查研究[2]發現，BD中69%被誤診為MDD，平均需要通過4個?？漆t生才能達成正確的診斷共識；而對患者個體來說，平均患病10年才能獲得一個正確的診斷[3]。

本綜述探討在科學探索中，神經影像學領域提示的相似點和不同點，從神經原理上理解兩種疾病的發病機制。

1 邊緣系統

邊緣系統的皮質下核團(杏仁核、海馬、海馬旁回、扣帶回)與皮質、丘腦也有廣泛的聯系，協同參與處理情緒、情感行為，也有學者研究將其與皮質-基底神經節-丘腦-皮質環路(CBGTC)連接共同歸入邊緣-皮質-基底神經節-丘腦-皮質環路(LCBGTC)的大環路中進行解釋。LCBGTC功能失調被認為導致抑郁、悲傷情緒的發生[4]；活化邊緣下區膝下扣帶回與悲傷情緒加重有關，與降低多項抗抑郁藥的生物學治療作用有關[5]。LCBGTC環路結構的重點區域是泛杏仁核結構(杏仁核、泛杏仁核連接、終紋床核、伏隔核殼部)。

行為反應系統被認為與CBGTC環路密切相關，行為也能理解為生物體應對環境重要刺激時的適應反應。在腦內感覺的輸入信號，尤其在人類有認知參與，才具有的知覺體驗，隨后轉換為特殊的行為表達，那么輸出信號就是個體的生物學表達。生物的這種對環境因素的反應隨著不斷進化，原始的情緒行為非常古老，如攝食、攻擊、逃跑、交配等生存技能均與情緒反應有關，功能在腦干、間腦、皮質下的前腦。所謂“適者生存”，原始環路的進化包括逃避悲傷行為和尋求犒賞刺激。隨著情緒功能的發展，這些古老的胚胎早期發育的神經系統結構，如上所述，仍保留在前腦、古皮質(海馬)、舊紋狀體(杏仁核)和部分舊大腦皮質。而這些從早先的結構而來的邊緣系統很可能與基礎的情緒反應密切相關[6]。低等動物的杏仁核替代了人類紋狀體的作用。

下丘腦是網狀結構和邊緣系統的重要連接點，與情緒反應的調節模型有關。下丘腦的輸出信號可經過3個通道：①通過丘腦到達皮質，這條通路對于情緒感知、認知和行為反應的計劃性意義很大；②通過中腦導水管到腦干神經核，調節情緒反應的自主神經部分(如呼吸循環功能的增強)，也活化富含5-羥色胺(5-HT)的中縫核，富含去甲腎上腺素的藍斑和富含多巴胺的腹側被蓋區并反饋連接到下丘腦(如調節促垂體激素釋放激素)，通過內側前腦束到前腦(活化前額葉)；③直接的下丘腦投射系統，調節情感反應的內分泌系統的各個部件，屬于內環境適應性調節，校正各種失調的情況。下丘腦也通過一些受體功能的介入進入血液循環[7]。

情緒反應在下丘腦，啟動功能在杏仁核。杏仁復合體與皮質下結構有廣泛的連接，包括腹側和背側紋狀體、床核、基底前腦核，泛杏仁核結構與古皮質的關系(嗅覺皮質和海馬)和紋狀體與皮質的關系很相似[6]，這個想法可以用來區別邊緣和錐體外系的基底神經節。中央內側區杏仁核、泛杏仁核結構、床核、伏隔核形成了邊緣基底神經節，具有邊緣皮質的功能，對其余皮質的錐體外系基底神經節進行反應。

2 錐體外系

錐體外系主要與活動相關，也可調節行為反應，尾狀核屬于認知系統，殼核屬于運動系統，腹側紋狀體(或稱伏隔核)屬于情感/動機系統[8]。伏隔核分為核心部分和外殼部分，核心部分屬于錐體外系基底神經節，主要是激發熟練操作行為；外殼部分屬于邊緣基底神經節，主要是促發直覺行為[9]。錐體外系-皮質-紋狀體-丘腦-皮質環路(ECBGTC)結構重點區域是尾狀核、殼核、伏隔核核心部。

在情緒-動機功能的環路中，前扣帶回(ACC)、眶額葉皮質(OFC)激活后，投射的神經纖維穿過伏隔核的核心部分，也有理由假設其在穿越過程中伏隔核的外殼部分受其影響，這部分活化是受邊緣下區膝下扣帶回和OFC控制[10]。所以，這兩個結構對抑郁情緒十分重要，ACC-伏隔核核心環路激活對于行為的影響可能最終導致對犒賞的反應，解釋了對某些成癮藥物的渴求及獲得后出現了滿足感的現象[11]。反之，此環路的功能失調可導致獲得犒賞行為的動機降低(興趣缺乏)和滿足感的失能(快感缺乏)。而邊緣下區膝下ACC-伏隔核外殼環路導致決策過程中不愉快的沖動，焦慮、抑郁、成癮性相關行為與其激活有關[12]，這會導致缺乏幸福感和煩躁不安。這樣就可以假設，抑郁與伏隔核核心系統的活性下降有關，與伏隔核外殼系統的活性升高有關。

這兩個經典的CBGTC環路通過不同的伏隔核心和殼體走形，相互作用和功能上的互補，核心部分激活尋求犒賞行為，殼體部分激活逃離痛苦行為，見圖1。

3 邊緣系統和錐體外系對抑郁的協同作用

CBGTC環路中前額葉皮質結構包括ACC、腹外側前額葉皮質(VLPFC)、背外側前額葉皮質(DLPFC)，神經網絡效率作為獨立元素分析均有所差異[13]。紋狀體結構在BD和MDD[14]中也見諸報道。MDD的CBGTC環路異常聚集在左側，而BD是雙側化的。舉例來說，靜息態的未服藥的MDD患者的左腹側前額葉與雙側杏仁核和連接功能顯著減少[15]，然而，在進行情緒處理任務時，BD的雙側VLPFC和左側杏仁核的功能連接都提示減弱[16]。

根據MDD模型的分析，尋求犒賞行為和逃避悲傷行為通過兩條平行活動的CBGTC環路，所不同的僅僅是ACC、OFC與膝下ACC的高級中樞，以及伏隔核核心和殼體的不同皮質下結構投射機制[17]?；咨窠浌澥莻€復雜的結構，從尾狀核的一頭到達杏仁核的另一頭，通過刺激前額葉和邊緣皮質的活性調節這兩種行為的適配度，相互制約。在BD患者中，可以認為從抑郁相到躁狂相的轉換是BD最主要的臨床特征。這樣的轉換是外側韁核功能失調后影響了中腦的活性，包括了多巴胺腹側被蓋區。從進化的角度，外側韁核應該受到同源的松果體韁到蒼白球投射的調節，由杏仁狀復合體和邊緣皮質引導。在BD患者中，這個系統很可能調節犒賞行為過程中出現了損傷，或者在中部和側部的松果體韁核出現了功能失調。這樣就導致了上述尋求犒賞環路和逃避悲傷環路的相反的激活狀態，各自導致了獨立的、不同的臨床表現。松果體韁是尋求犒賞系統非常重要的結構。

MDD與BD腦結構的對照研究也非常多，研究發現MDD左側大腦皮質區表面積比BD小，而面對負性情緒反應時杏仁核的血氧依賴水平比BD大。從大腦容量角度分析，抑郁癥狀嚴重程度和病程與容量關系密切[18]。ECBGTC環路與LCBGTC環路是腦內兩個重要的環路連接系統，包括的結構有前額葉、紋狀體、丘腦和相關的邊緣系統(如扣帶回可分為前扣帶回和后扣帶回，它就是一個主要的旁邊緣系統結構，起到連接前額葉和其他皮質下核團的橋梁作用)。膝下ACC直接連接DLFPC和邊緣系統，是重要的中間結構，該結構功能的改變很有可能出現與情感障礙有關的問題。

對于環路的研究，MDD殼核和丘腦之間的通路以及后扣帶回與海馬的通路存在異常；BD異常的參數更普遍，在CBGTC環路中歸納在皮質-紋狀體，丘腦-紋狀體和紋狀體內部連接環路功能異常上，在LCBGTC環路中前扣帶回和后扣帶回的通路連接出現問題，從海馬到杏仁核通路也出現了問題。

尋求犒賞行為受到ECBGTC環路調節，追求這一行為的動機受到伏隔核核心部的調節，核心同樣調節大部分背側的紋狀體，導致思維奔逸，在伏隔核核心部，增加的多巴胺活性導致這一動機的產生。行為可以理解為對于環境影響的反應，也可以是個體自然產生的。獲得反應力或者前攝行為，動機具有重要作用[19]。OFC影響頗大，調節這個過程時通過輸入腹側紋狀體、ACC和杏仁核起作用[20]。盡管LCBGTC環路和ECBGTC環路調節兩種不同的行為，但是個體表達這些特質時還是具有高度動機性的，這與伏隔核外殼部和核心部有關，外殼部促使逃避悲傷，核心部體驗犒賞的滿足感。當這些動機突然停止時，就能體驗到快樂和滿足。在抑郁癥臨床表現力，兩個環路都存在功能失調。過度激活逃避悲傷系統導致擔驚受怕、消極預期、煩躁不安；而尋求犒賞系統激活不足導致快感缺乏、乏力感和猶豫不決。

情感高漲和低落之間的切換是BD的主要癥狀，在MDD主要表現的是逃避悲傷環路的高活性，伴隨了尋求犒賞環路功能的活性下降。在BD中，行為趨近系統(BAS)功能失調理論[21]目前解釋相對較多。這個理論解釋BD患者BAS的激活和失活具有極端的波動性。這與行為抑制系統(BIS)的解釋相似，調節行為反應抑制為了避免懲罰[22]。BD這種情緒癥狀的切換現在認為可能是中腦多巴胺系統的不穩定性所致，源頭很可能是松果體韁到蒼白球投射的異常，也可能是松果體韁自身的不穩定。Savitz等[23]通過高分辨率的fMRI研究發現，雙相抑郁患者的松果體韁容量減少，單相抑郁患者未見。中部松果體韁的活性增高與抑郁、焦慮、恐懼有關[24]。研究往往都關注抑郁與中部、外側部松果體韁容量的減少，一般不去區分到底是雙相抑郁還是單相抑郁。有一份同時關注首發、復發、慢性的抑郁癥研究報道單相抑郁并未發現松果體容量下降[25]頗具意義。那這么來說，松果體韁結構的變化可能在雙相抑郁中更加具有研究價值。

欣快型、焦慮不安型、混合型躁狂和抑郁狀態中都可能涉及這兩個環路的問題。MDD在逃避悲傷環路的活性增高作為主要因素，伴隨了很大程度上尋求犒賞環路功能的抑制，所以與BD比較，單相抑郁具有更多的焦慮和軀體化癥狀。而實驗證明，躁狂期患者的尋求犒賞環路的活性增加，導致犒賞驅使行為的增多[26]，這與MDD犒賞環路功能抑制相反，所以我們假設BD患者的精神病理學表現為特殊的增加(躁狂期)或者減少(抑郁期)展示目標指向性行為的驅力。也就是說，受到邊緣CBGTC環路的調節，目前兩種CBGTC環路可以調整直覺行為和熟練行為，分別對應情緒和認知。BD相對低的患病率很可能提示其具有MDD環路機制的差錯以外，還有別的神經機制。即LCBGTC功能的病理性增強導致逃避悲傷行為，以及ECBGTC功能的病理性增強導致尋求犒賞行為。但是BD患者的尋求犒賞系統反應可以病理性增強，也可以病理性減弱，而該系統增強往往不能使逃避悲傷系統調節至欣快心境，這種協同作用致使快感缺乏性、激越性、混合性抑郁以及混合性、焦慮性、欣快性躁狂。