癥狀性頸動脈狹窄病人頸動脈內膜斑塊剝脫術手術時機的選擇

容嘉彬 歐陽光綜述 黃書嵐 葛 劍審校

作者單位：430060 武漢，武漢大學人民醫院神經外科（容嘉彬、歐陽光、黃書嵐）

臨床指南推薦癥狀性頸動脈狹窄的外科手術應該在非致殘性卒中或短暫性腦缺血發作（transient ischemic attack，TIA）后2 周內進行。研究認為早期手術（比如48 h內）能夠有效預防最初幾小時內的復發，然而，其手術時機仍然存在爭議。本文對癥狀性頸動脈狹窄手術治療時機進行綜述。

1 頸動脈狹窄病人早期手術治療的必要性

動脈粥樣硬化被視為一種慢性炎癥反應。當泡沫細胞內炎癥反應平衡被打破時，細胞便裂解壞死，釋放出脂質及一系列細胞因子，形成壞死核心[1]。當斑塊內脂質核心變大，出現活動性炎癥時，斑塊將不穩定，進而發生缺血性事件。與單獨藥物治療相比，頸動脈內膜斑塊剝脫術（carotid endarterectomy，CEA）能顯著降低頸內動脈粥樣硬化導致的遠期卒中復發風險。北美癥狀性CEA 臨床試驗數據顯示CEA 能使遠期卒中風險降低17%；歐洲頸動脈手術試驗顯示，CEA 能使遠期卒中風險降低11.6%。但目前，癥狀性頸動脈狹窄最佳手術時機仍不清楚。手術時機的選擇需充分考慮手術的獲益和風險。早期手術能切除斑塊，改善血流動力學，降低圍手術期卒中復發的風險，改善病人認知功能；但早期手術病人血流動力學不穩定，易導致過度灌注，增加術后出血發生率或病死率。1995年和1998年，美國心臟協會均建議CEA 應該在TIA或微小卒中發生后6個月內進行，認為：①TIA 后卒中或TIA 復發的幾率并不高；②CEA應延遲至6～8周后，否則出血轉化風險明顯增加；③早期對不穩定責任斑塊剝脫會增加圍手術期卒中發生率。隨后，歐洲頸動脈手術試驗和北美癥狀性CEA 臨床試驗的一系列數據修正這一觀念。Rothwell 等[2]研究表明包括性別、年齡、手術時機等因素均影響CEA 預防卒中復發有效性，手術獲益最大的是狹窄程度在70%～99%、癥狀出現后2 周內病人。Rothwell 等[3]利用兩個以人群為基礎的研究（牛津血管研究和牛津社區卒中項目）和兩個隨機試驗（英國TIA 阿司匹林試驗和歐洲頸動脈手術試驗）分析了2 416例缺血性卒中病人TIA后腦血管事件復發時間，發現卒中前TIA 發作17%在卒中發生當天，9%發生在卒中前1 d，43%發生在卒中前7 d內。這與之前認為TIA/微小卒中后缺血性癥狀復發的風險在1周內僅1%～2%、在30 d內在2%～4%大相徑庭；同時，該研究證實2周內手術較28 d后手術預防卒中效果更好。

英國國家臨床醫學研究所和歐洲血管外科學會分別于2008 年和2009 年修正指南，指出CEA 應在最后一次神經事件后2周內實施。美國心臟協會隨后發表同樣觀點，指南建議：TIA或卒中有血運重建手術指征且無早期手術禁忌癥時，建議2 周內早期手術。潘香君等[4]對CEA 治療癥狀性頸動脈狹窄的研究顯示早期手術效果更佳，14 d 內手術腦灌注改善和神經功能恢復均優于14 d 后手術，而且不增加并發癥。有關自然史的研究表明，頸動脈狹窄50%～99%的TIA/卒中發作病人，2周內神經學事件（TIA或微小卒中）復發的風險更高[5]。英國一項調查研究表明，盡管85%的病人在14 d內實施手術，但仍有11%的病人術前出現卒中復發[6]。北美癥狀性CEA 試驗表明，對于頸動脈狹窄超過70%的病人，單純藥物治療5年內卒中復發率約為28%。Marnane等[7]研究表明，對于斑塊形態確定的病人，4周內卒中復發的風險高達27%。因此，大部分病人可以從早期手術中獲益。

2 癥狀出現后48 h內血運重建的安全性

英國國家卒中戰略采取了更加積極的方法，建議有癥狀的病人在癥狀出現后48 h內接受CEA。當時，這一建議被認為是非常激進的，且只有丹麥采取了這一時間窗。鑒于沒有隨機對照試驗支持48 h這一時間窗，委員會為何提出這一建議尚不清楚。英國最近一項研究顯示48 h 內手術與3～7 d 內手術相比，30 d內卒中/病死率增加并不明顯，考慮到7 d內卒中復發風險增加至43%，建議48 h 內手術是合理的[8]。奧地利一項獨立研究表明癥狀性頸動脈狹窄病人超早期手術并未增加手術相關風險；761 例總圍手術期卒中/病死率為3.3%，2 d 內手術圍手術期卒中/病死率為4.4%，3～7 d內手術為1.8%，8～14 d手術為2.5%；多因素回歸分析顯示手術時機并未影響圍手術期卒中/病死率[9]。盡管大多數現行指南建議在最近癥狀出現后2 周內行CEA，但目前手術時機的推薦有逐漸向48 h 內轉變的趨勢[10]。Ferrero 等[11]評估48 h 內手術，30 d 內卒中發生率為3.4%，合并TIA、卒中、不良心血管事件和病死等發生率為3.9%；平均隨訪32個月，卒中發生率為4.4%，病死率為1.7%。雖然48 h內CEA會增加相關手術風險，但與延遲CEA 導致復發性卒中的風險相比，48 h 內CEA相關的卒中風險增加要小得多[12]。

盡管大量研究支持48 h 內行CEA，但目前仍有部分研究尚不支持48 h 內CEA。Huang 等[13]研究表明14 d 內與14 d 后行CEA 卒中/病死率具有明顯差異，分別為7.1%、1.1%；然而，3～14 d 與14 d 后行CEA 病死率無統計學差異，分別為2.2%、1.1%。De Rango 等[14]研究表明卒中后48 h 內行CEA 的卒中和病死率分別為8.0%和8.4%。Str?mberg 等[15]對瑞典22 個血管中心進行的2 596 例CEA 進行分析，依據首次卒中距手術時間分組，卒中和病死率在24 h 組為11.5%，3～7 d 組為3.6%，8～14 d 內為4.0%，15～180 d組為5.4%；多因素回歸分析顯示手術時機為圍手術期并發癥獨立危險因素。對于48 h內手術卒中風險更高，其可能原因為48 h手術組中，12%病人處于進展性卒中或頻發性TIA。對于進展性卒中或頻發性TIA，48 h內手術并發癥風險更高。Tanious等[16]分析2012～2017年國際數據庫中8 404例CEA，超過48 h與48 h內行CEA相比，明顯降低術后卒中/死亡事件風險（P=0.003）及術后相關并發癥發生率（P=0.028）；延遲至8 d后手術顯著減少術后卒中/死亡風險（P＜0.01）和術后并發癥（P＜0.01）；因此，頸動脈血運重建應該在卒中事件后8～14 d 內進行，可以降低術后卒中/死亡風險。

3 手術病人的選擇至關重要

幾乎大部分頸動脈粥樣硬化病人腦梗死多因不穩定斑塊的破裂形成栓子所致，因此其梗死區域多為皮層或皮層下；但也有部分病人腦梗死表現為分水嶺梗死。Kazandjian 等[17]研究發現卒中類型（皮層、皮層下、分水嶺)、梗死面積以及術前美國國立衛生研究院卒中量表（National Institute of Health stoke scale，NIHSS）評分對預測術后并發癥具有重要意義；與皮層梗死組相比，分水嶺梗死組CEA 后并發癥發生率更高，但差異無統計學意義，仍需要大型臨床研究進一步證實；術前NIHSS 評分是個1 月內死亡和卒中風險的重要影響因素，NIHSS評分每增加1分，術后并發癥風險增加36%；嚴重卒中和更高的改良Rankin 量表評分從CEA 中獲益更小且手術相關風險明顯增加；術后并發癥與術前梗死灶的大小密切相關，梗死灶每增加2 cm，術后相關并發癥發生率提高1.7 倍。對于進展性卒中或頻發性TIA，48 h 內手術并發癥風險更高[18]。近期發生中、重度腦梗死病人，一般認為6 周后行CEA 較為安全[19]。Batchelder 等[20]對行CEA 的癥狀性頸動脈狹窄病人TIA/卒中后神經事件復發的流行性調查發現，早期進行雙抗治療（氯吡格雷75 mg/d+阿司匹林75 mg/d）顯著降低卒中復發（5 倍），且雙抗治療并不增加出血幾率；因此對擬早期CEA 病人首次卒中事件后立即雙抗治療能有效降低卒中復發風險。有研究表明高劑量他汀類藥物治療同樣能降低卒中復發的風險[21]；而且，術前他汀藥物的使用對術后認知功能障礙有一定的預防作用[22]。

總之，近幾年來，癥狀性頸動脈狹窄的圍手術期管理發生了巨大的變化。目前的證據表明CEA 應在TIA/卒中的2周內進行。對于CEA是否應在48 h內完成仍缺乏有力證據，一般認為CEA 應在48 h到2 周完成。術前慎重選擇病人、圍術期抗凝藥和降脂藥的管理能明顯降低風險發生率。