關節鏡下清理聯合調強放療治療膝關節彌漫型色素沉著絨毛結節性滑膜炎的臨床研究

陳建 劉俊才 葉蘇娟 黎紅霞 李忠 唐宇 程宇翔 雷蕾 陳歌

色素沉著絨毛結節性滑膜炎（pigmented villon?odular synovitis，PVNS）是一種罕見的、發生在關節滑膜、腱鞘和滑囊等部位的增生性疾病，最常見累及膝關節，其次是髖、踝、肩、肘等關節，目前發病機制尚不明確，臨床表現及生物學行為復雜多樣，可分為局限型（localised pigmented villonodular synovitis，LPVNS）和彌漫型（diffuse pigmented villonodular sy?novitis，DPVNS）［1?2］。手術切除是目前治療PVNS 的主要方法，對于LPVNS 病人術后?？色@得滿意療效，而由于DPVNS 有較強的組織侵襲性，完全的滑膜切除術是治療的關鍵，但單純手術切除難以徹底清除，局部復發率高，且目前手術方式的選擇尚存在爭議，不同治療方式術后復發率也有較大差異［3?4］。在手術治療的基礎上，已有多項研究顯示術后聯合放療可降低DPVNS 術后復發率［5?6］。而目前術后聯合調強放療（intensity modulated radiation therapy，IMRT）治療DPVNS的研究較少，本研究回顧性分析和評估病人通過關節鏡下清理聯合術后IMRT治療膝關節DPVNS的臨床療效及安全性。

資料與方法

一、納入標準與排除標準

納入標準：①病人初次診斷為DPVNS；②MRI、關節鏡下檢查及術后組織病理學診斷病變符合彌漫型病變；③無明顯手術禁忌；④愿意接受關節鏡手術治療及愿意執行康復及隨訪計劃并簽署知情同意書；⑤年齡為18～65歲。

排除標準：①DPVNS 已行手術治療后復發病人；②DPVNS病變累及關節外組織或已侵蝕骨質病人；③合并嚴重的膝關節僵硬；④合并嚴重膝骨關節炎；⑤不能耐受手術病人。

二、一般資料

本研究收集2013 年7 至2018 年12 月于我院治療的59例膝關節DPVNS 病人，男19例，女40例；均為單側膝關節發病，右膝28 例，左膝31 例；年齡為（45.7±17.7）歲（18～65 歲）；病程為1～120 個月，中位病程時間為12 個月。所有病人均接受關節鏡下滑膜切除并行組織病理學檢查確診，術后根據病人是否接受局部放療分為兩組，單純關節鏡下清理治療38例（單純手術組），術后聯合IMRT 21例（聯合放療組）。兩組病人一般資料的比較見表1，差異均無統計學意義（P均＞0.05）。本研究經西南醫科大學附屬醫院臨床試驗倫理委員會批準（受理號：KY2021003）。

表1 兩組病人一般資料比較

三、治療方法

（一）手術方法

病人于全麻下取仰臥位，行膝關節腔病灶清理。建立膝關節前內側、前外側、后內側、后外側入路，充分清理病灶組織。對于常規4 種入路術中清理不充分的病人，根據病灶殘留部位增加相應入路，如髕上內外側入路、半月板下表面入路、高位外側入路，必要時可建立高位后外側入路輔助。關節腔病灶清理后，關節腔放置血漿引流管一根，縫合創口，無菌輔料及彈力繃帶加壓包扎。

（二）術后常規治療及康復

術后常規給予塞來昔布鎮痛（200 mg，每日兩次），預防下肢深靜脈血栓形成。72 h 內給予冰敷。術后8 h 開始股四頭肌收縮與踝泵練習（3～4 次/日，5～10 min/次）；術后24 h 拔除血漿引流管。術后第2 天開始非負重主被動膝關節活動度訓練（2～3 次/日，每次達到最大限度），同時指導病人負重訓練（1～2 次/日，5～10 min/次）。出院后2 周、1、2、3、6、12個月隨訪指導康復訓練。

（三）術后放療

對接受放療病人，術后3 周于腫瘤科接受膝關節局部外放射治療。采用瑞典醫科達公司PRE?CISE 高能電子直線加速器，病人取仰臥位，膝關節采用泡沫支架固定，通過CT（5 mm層厚）掃描，勾劃出關節囊即為臨床靶體積（clinical target volume，CTV），CTV三維方向上外擴0.5 cm形成計劃靶體積（planning target volume，PTV），在勾劃靶區的同時盡量避開腘窩的血管、神經。全程采用等中心IMRT技術，分割照射，6 MV?X 線，總劑量為40 Gy，2 Gy/次，5次/周，共4周。放射治療方案由腫瘤科醫師和骨科醫師共同制定，并由放療技師實施放療，放療完成后定期復查血常規，并繼續進行患側肌力訓練及膝關節功能鍛煉。

四、評估及觀察指標

所有病人術前及隨訪由同一名醫師進行評分及記錄，記錄兩組病人術前、末次隨訪時疼痛視覺模擬量表（visual analogue scale，VAS）、Lysholm 膝關節評分、國際膝關節文獻委員會（the international knee documentation committee，IKDC）膝關節評估表、膝關節活動度（ROM），通過復查膝關節MRI檢查判斷是否復發，記錄復發時間及術后是否出現并發癥。

五、統計學分析

所有數據使用SPSS 23.0軟件（IBM公司，美國）進行統計學分析。正態分布的計量資料采用均數±標準差（）表示，非正態分布的計量資料采用中位數（M）及四分位數間距（IQR）表示。分類資料（性別、側別）采用卡方檢驗，病程采用非參數秩和檢驗，復發率采用Fisher確切概率法。年齡、隨訪時間、VAS評分、Lysholm評分、IKDC評分、膝關節ROM采用t檢驗，P＜0.05為差異具有統計學意義。

結 果

兩組病人均獲得隨訪，病人術后創口均一期愈合，無術后感染。術后隨訪時間為24～89個月，中位隨訪時間為55個月。單純手術組術后復發7例，復發率為18.4%，聯合放療組術后復發0 例，兩組復發率差異有統計學意義（P＜0.05）。兩組病人末次隨訪時VAS 評分、Lysholm 評分、IKDC 評分、膝關節ROM 與術前比較，差異均有統計學意義（P均＜0.05）。而兩組術前、末次隨訪時VAS評分、Lysholm評分、IKDC 評分、膝關節ROM 的組間比較，差異均無統計學意義（P＞0.05，表2）。單純手術組中1 例（2.1%）出現膝關節僵硬，聯合放療組中4例（19.0%）病人出現局部皮膚色素沉著。單純手術組7例復發者中，1 例病人術后第4 年復發，其余6 例病人均在術后1～2年內復發。

表2 兩組術前和末次隨訪的VAS評分、Lysholm評分、IKDC評分、膝關節ROM比較（±s）

表2 兩組術前和末次隨訪的VAS評分、Lysholm評分、IKDC評分、膝關節ROM比較（±s）

注：*與同組術前比較，P＜0.05

組別單純手術組聯合放療組t值P值例數38 21末次隨訪124.2±10.2*127.1±6.2*-1.200 0.235--VAS評分（分）術前6.3±0.6 6.2±0.7 0.829 0.411末次隨訪1.4±1.2*1.1±0.9*1.002 0.321 Lysholm評分（分）術前50.2±5.5 51.3±6.7-0.712 0.479末次隨訪88.8±3.9*89.4±2.2*-0.840 0.405 IKDC評分（分）術前53.0±4.1 53.8±2.7-0.877 0.384末次隨訪89.9±5.8*90.1±3.4*-0.169 0.867膝關節ROM（°）術前89.9±8.6 91.9±8.7-0.867 0.389

典型病例見圖1、2。

圖1 病人，女，22歲，因“右膝關節DPVNS”入院，排除手術禁忌證后，病人行關節鏡下右膝關節腔探查、病灶清理術 a、b：病人膝關節MRI可見關節腔內滑膜明顯增生，部分呈結節狀或絨毛狀（箭頭所指分別為臏上囊結節狀增生滑膜與膝關節后方彌漫性增生滑膜病灶）；c、d：關節鏡下見關節腔內滑膜增生，呈黃色絨毛狀；e：術中關節鏡下清理增生的病變滑膜組織；f：病灶清理后關節間室內未見明顯病癥殘留；g：術后病理學檢查（HE染色，×100），可見大量增生的滑膜細胞，箭頭所指為含鐵血黃素沉積

討 論

有文獻顯示PVNS發病率為每百萬人4例［7］，其發展具有炎癥和腫瘤特征［8］。PVNS 可分為LPVNS和DPVNS，兩者組織病理學上相似，但生物學行為及生長方式有較大差異［9?10］。臨床上膝關節DPVNS無特異性體征，可表現為膝關節疼痛、腫脹、關節活動受限。MRI 檢查對診斷有一定幫助，組織病理學診斷是明確診斷的標準［11］。

由于DPVNS有較強的局部侵襲性，手術往往難以將病變徹底切除，這導致了術后局部的復發率較高。當前對于手術方式的選擇，尚存在爭議，不同手術方式中，文獻報道其術后復發率不同。在Patel等［11］的研究中，開放手術術后復發率較關節鏡治療術后復發率低。Aurégan等［1］的綜述表明，開放手術

與關節鏡手術治療DPVNS術后復發率無顯著差異，但關節鏡手術術后并發癥發生率低。Gu 等［12］研究中開放性手術與關節鏡手術復發率相當，但關節鏡手術治療時間明顯縮短，術中失血量少，住院時間短，術后隨訪關節功能評分優于開放手術。Colman等［13］研究中開放式后路聯合關節鏡前路的滑膜切除術是綜合治療DPVNS的可行方法，并具有較低的復發率和較低的術后并發癥發生率。Keyhani 等［14］通過4種入路關節鏡治療21例膝關節DPVNS病人，中期隨訪時所有病人無復發及相關并發癥發生。目前隨著關節鏡技術不斷發展，關節鏡治療DPVNS可獲得較低的復發率，且關節鏡治療具有創傷較小，術后恢復較快，并發癥較少的優勢，也更容易讓病人接受。在我們的研究中，通過多入路關節鏡下清理治療DPVNS，末次隨訪時病人膝關節腫痛癥狀得到明顯緩解，通過Lysholm評分、IKDC評分、膝關節ROM評估可看出病人術后關節功能得到明顯改善。術后有7例病人出現復發，復發率為18.4%。1例單純關節鏡手術病人術后3 月隨訪時出現膝關節僵硬，根據病人隨訪情況，該病人出現關節僵硬的主要原因是院外未按醫囑繼續進行有效的膝關節屈伸功能鍛煉所致，該病人麻醉下進行手法松解及術后持續的康復鍛煉，膝關節活動度已得到改善。

圖2 同一病人，術后3周于腫瘤科行右膝關節局部IMRT a：放療前通過CT掃描膝關節，勾劃CTV及PTV；b：放療劑量曲線圖；c、d：針對病人制定的放療計劃的照射角度及模擬圖；e、f：末次隨訪（術后38個月），復查膝關節MRI未見明顯復發征象

盡管通過手術治療可獲得較為滿意術后效果，但仍有部分病人術后出現復發，這些病人復發的主要原因可能是初次手術時關節腔內病灶殘留所致，由于DPVNS局部的高度侵襲性，病灶可能存在于關節內各個間隙，并侵及周圍組織，由于術中需要保護重要的關節結構以及手術操作空間的限制，可能對廣泛浸潤的病灶難以徹底清除，因此除了細致的手術治療外，對于這些具有高危復發因素的病人，術后聯合輔助治療是必要的［15］。Mollon等［6］的Meta分析顯示開放手術或者關節鏡下手術術后聯合局部外照射治療，可降低DPVNS術后復發率。且有研究認為對于DPVNS 術后聯合放療是必要［16］。本研究得到了相似的結果，21 例病人術后3 周接受膝關節局部IMRT，在末次隨訪時，未發現復發，相對于單純關節鏡下清理治療，術后輔以局部IMRT復發率更低，但仍需更為長期的隨訪觀察。而關于放療的并發癥，在本研究末次隨訪時，21 例放療病人中4 例放療后出現局部皮膚色素沉著。所有病人放療后并未出現嚴重影響膝關節功能的并發癥。在末次隨訪時，兩組間膝關節功能評分及膝關節ROM 并無顯著差異，因此我們認為DPVNS 術后聯合IMRT 是較為安全的。

在這項研究中我們還發現，盡管目前多個研究已經表明術后聯合局部外放射治療可降低DPVNS術后復發率，在我們收治的59 例病人中，術后接受局部放療的病人僅有21 例（35.6%）。DPVNS 作為一種良性的疾病，部分病人表示不愿接受術后放療，這些病人對局部放療表現出了恐懼和焦慮，他們擔心的問題主要有：放療后可能出現關節僵硬、可能有誘發惡性腫瘤的風險和放療所帶來的經濟負擔。關于放療后可能出現關節僵硬這一并發癥，我們采用總劑量為40 Gy IMRT，所有病人均未出現放療后關節僵硬，但對于這一并發癥的預防，關節鏡術后及放療后持續的膝關節功能鍛煉是至關重要的。對于誘發惡性腫瘤的風險，有研究指出放療可能增加致癌風險，而對于膝關節PVNS 放療后的致癌風險是很小的［17］。而隨著放療技術的發展，以及對放療目標靶區外部位的保護，相比以往的放療技術降低對目標靶區外組織或器官的輻射劑量，從而降低了這一風險發生率。在放療技術上我們采用了IMRT 技術，目前對于DPVNS 治療上采用IMRT 技術的研究較少，但這一技術在惡性腫瘤的治療中獲得了較好的療效，并且較3?Dimensional Conformal Radiathera?py技術有更好的效果［18］。IMRT 技術的劑量分布及適行性更好，可有效提高靶區的放射劑量和減少靶區外組織的照射劑量，減少了放療的不良反應發生率［19］。本研究中我們未納入兒童，對于兒童膝關節DPVNS，考慮到放療可能對兒童骨骼生長發育帶來不利影響，我們未推薦兒童術后聯合放療，而是通過加強對這些兒童病人的術后隨訪，以便發現復發后及時治療。McKeown 等［20］研究指出良性疾病放療導致癌癥的可能性較小，但對青年人，尤其是兒童，由于具有更高的放射敏感性和預期壽命，因此對兒童良性疾病的放療需要謹慎選擇，權衡利弊。同時在本研究中，沒有老年病人（＞65 歲）接受了術后的放射治療，因此為了減小偏倚，我們同樣未納入研究。

綜上所述，我們認為目前對于DPVNS 治療，采用關節鏡下清理可獲得理想術后效果，本研究中術后聯合IMRT 后復發率更低，遠期復發率還需進一步隨訪觀察。部分病人對局部的放療感到恐懼和焦慮，這可能需要我們向病人詳細地介紹放療的作用及放療可能的并發癥和并發癥的發生率，讓病人對放療有進一步了解和認識，從而減少恐懼心理。同時采用微創的關節鏡手術治療，術后想要滿意的關節功能，需要加強病人術后康復訓練，以減少術后關節僵硬的發生。

本研究為單中心研究，由于發病率較低，病例樣本量較小。其次，由于部分病人隨訪時間較短，因此在更長的隨訪中術后復發率可能增高。該研究為回顧性研究，且接受術后放療的病人明顯少于單純手術組，因此兩組的術后復發率差異可能不精確，我們將繼續對放療后病人進行長期隨訪。