中國先天性心臟病介入治療器材的研發歷程

秦永文，白 元

長海醫院心血管內科，上海 200433

先天性心臟病(下文簡稱“先心病”)是目前我國新生兒出生缺陷中最常見的疾病，其發病率已從1980—1984年間的0.201‰，上升至2015—2019年間的4.905‰[1]，可見我國先心病患者群體龐大，救治任務繁重。目前常見的先心病如房間隔缺損、動脈導管未閉和室間隔缺損，均可在適當的時機得到治療

而獲得痊愈。在先心病介入治療問世之前，這些疾病唯一的治療方法是外科手術。為實現微創治療，過去的幾十年間，國內外的臨床醫學專家和工程技術人員對手術方法和器材進行了不懈探索和攻關，最終圓滿解決了先心病介入治療技術和材料方面的難題。《2019年中國心外科手術和體外循環數據白皮書》[2]顯示，我國先心病手術占心血管手術總量的32.0%，已連續7年呈下降趨勢，其主要原因為介入治療的廣泛開展使常見先心病免于外科巨創手術。其中，我國先心病介入治療器材的研發對先心病介入治療方法的發展起到了至關重要的作用。總結此段發展史，對今后相關領域的發展和器械的研發具有一定啟發作用。

1 中國先心病介入治療器材仿制階段

先心病介入治療最早可追溯至1966年Rashkind和Miller應用球囊導管對大動脈錯位的患兒行房間隔造口術[3]。此后，動脈導管未閉、房間隔缺損、肺動脈瓣狹窄等均開展了介入治療，并有相關器材問世。我國的先心病介入治療始于20世紀70年代，從最初的球囊房間隔造口術逐漸發展至各類缺損性心臟病的封堵治療和瓣膜介入治療。1983年，以Porstmann泡沫塑料塞為參考，上海市兒童醫院錢晉卿教授與上海市合成樹脂研究所聯合研制了聚乙烯醇縮甲醛泡沫塑料塞用于動脈導管未閉的封堵治療，并在國內推廣應用，效果良好。但該封堵器裝置需從動脈側送至動脈導管未閉處，對血管損傷較大，僅能應用于較細直徑的動脈導管未閉，且血管并發癥的發生率較高[4]。20世紀90年代，解放軍第117醫院張偉華教授等[5]仿制Sideris封堵裝置治療房間隔缺損，該裝置中的封堵器外形似風箏，左側傘片為正方形聚氨酯海綿補片(固定在房間隔上)，右側為金屬橫檔，通過紐扣式的袢連接，但其操作難度大，臨床應用較少，隨著新型封堵器的出現而逐漸被淘汰。1997年，Amplatzer發明了鎳鈦合金封堵器，將鎳鈦合金的超彈性和形狀記憶性能應用至先心病介入治療器械的這一顛覆性發明，大大推動了先心病封堵器的研發進程。1998年，鎳鈦合金封堵器進入中國市場[6]，國內廠家開始仿制各種類型的先心病封堵器，其中最主要的是房間隔缺損和動脈導管未閉封堵器。由于國產器械價格較低，效果與國外產品類似，因此房間隔缺損和動脈導管未閉的介入治療在國內得以快速推廣，且逐漸替代進口產品。除各型封堵器外，用于肺動脈瓣狹窄患者的國產球囊擴張導管以及國產仿Inoue球囊臨床應用效果也較好[7- 8]。

2 中國先心病介入治療器材改進/創新階段

2.1 外形結構

國產先心病封堵器的改進創新最早始于室間隔缺損封堵器的研制。2000年，Amplatzer對原雙盤狀封堵器的外形進行了改裝，將左右兩側盤面改為不對稱設計，即左室面向主動脈側突出0.5 mm，而向室間隔肌部側突出5.5 mm，用于膜周部室間隔缺損的封堵，但最終因術后傳導阻滯高發而未能廣泛應用于臨床。針對這一問題，筆者團隊進行了深入分析與思考，認為此款封堵器的結構設計欠合理，并與上海鋼鐵研究所的專家團隊經過不懈努力，成功研制出應用于膜部室間隔缺損的對稱型鎳鈦合金封堵器。此款封堵器于2001年12月成功用于治療膜周部室間隔缺損病例，因操作簡便，并發癥少，此后迅速在全國范圍內推廣應用，累計治療患者數萬例[9- 10]，為室間隔缺損提供了除傳統外科手術外的新選擇。此后，介入治療成為解剖位置合適的室間隔缺損的首選治療方式，促使室間隔缺損治療模式從巨創向微創轉變。

臨床需求永遠是創新的驅動力。在室間隔缺損介入治療過程中，通常膜部瘤型室間隔缺損的左心室面入口較大，右心室面出口較小，且存在多個小出口，若植入對稱型封堵器，則不能覆蓋全部缺損孔，因此針對膜部瘤型室間隔缺損的解剖特點，我們設計了“細腰型”封堵器，其特點是腰部直徑小，左心室側的盤片比腰部直徑大6～8 mm，右心室側的盤片比腰部直徑大4 mm[11]。同樣，為解決靠近主動脈瓣的嵴內型室間隔缺損介入治療，我們再次對封堵器結構進行改進，設計了零邊偏心型室間隔缺損封堵器[12]。目前，上述3種類型的室間隔缺損封堵器產品不僅造福了國內眾多先心病患者，且在南亞、南美洲和中東地區多個國家得以推廣和應用[13]。回顧發展歷程，中國室間隔缺損封堵器之所以能夠被國內外認可，除結構多樣外，更重要的原因在于其大大降低了術后完全性房室傳導阻滯這一嚴重并發癥的發生風險。2015年，長海醫院關于室間隔缺損介入治療并發傳導阻滯的單中心經驗發表于HeartRhythm[14]，向世界宣布中國研制的室間隔缺損封堵器安全有效，讓室間隔缺損介入治療真正成為成熟安全的治療手段。

2.2 涂層材料

除封堵器外形結構外，中國在封堵器涂層材料方面也進行了一系列改進和創新。例如，Cera陶瓷膜封堵器是在原鎳鈦合金封堵器表面包裹一層陶瓷膜，很大程度上提高了封堵器的耐腐蝕性及生物組織與血液的相容性，并能有效阻止鎳離子析出，目前該系列產品已開發至第三代[15]；而IrisFITTM PFO封堵器是在金屬表面采用納米結構氮化鈦涂層技術，以減少鎳離子析出并加速內皮生長，且其左盤采用獨特的支撐桿編織技術，減少金屬材料的使用，從而降低了左心房源性血栓事件的發生率[16]；此外，氧化膜單鉚房間隔缺損封堵器(MemoCarna)在左盤面采用獨特的編織花型取代傳統束絲鉚頭，更易于內皮化，且鎳鈦絲表面采用等離子體氧化處理，有效減少了鎳離子的析出。在促進封堵器表面內皮化方面，去除封堵器兩側盤面中央不銹鋼鉚的全鎳鈦合金封堵器，在動物實驗中顯示內皮化完全，可能是一種理想的封堵器[17]；此外，研究表明，派瑞林涂層用于封堵器，不僅提供了惰性、生物相容的隔離層，還可有效防止外界化學品、水分和體液侵蝕以及鎳離子析出[18]。

2.3 其他

除上述創新和改進外，我國還研制了專門用于合并肺動脈高壓患者的帶孔房間隔缺損封堵器、減少主動脈側梗阻的成角型動脈導管未閉封堵器和封堵器外周覆蓋滌綸膜的室間隔缺損封堵器等[19]。

3 中國先心病介入治療器材的未來

《2019年中國大陸先天性心臟病介入治療數據》顯示，我國2019年共完成近4萬例先心病介入治療，其中除傳統的左向右分流型心臟病外，卵圓孔未閉的介入治療異軍突起，體現了心血管專業與神經科之間學科合作的碩果。目前中國的先心病介入治療數量和技術水平均已走在世界前列，中國自主研制的眾多先心病介入治療器材也在世界各地廣泛應用。在材料科學的發展推動下，我國先心病介入治療的器材研制主要集中于可降解封堵器方面，尤其是卵圓孔未閉介入治療的可降解封堵器。據現有公布資料，深圳先健、上海形狀記憶合金有限公司、上海錦葵醫療器械股份有限公司均已研發了可降解卵圓孔未閉封堵器，錦葵醫療的Pancy封堵器及其MALLOW輸送系統和可降解動脈導管未閉封堵器均已開始臨床試驗。2018年上海形狀記憶合金有限公司研發的完全生物可吸收室間隔缺損封堵器也由中國醫學科學院阜外醫院潘湘斌教授完成了首例植入，該封堵器采用聚對二氧雜環己酮作為骨架，聚左旋乳酸作為阻流膜，無任何金屬標記點和金屬殘留，可在超聲引導下操作。

從臨床應用現狀來看，在全部醫療器械中，中國先心病介入治療器材的國產替代進程最快。從仿制到自主創新的過程表明，先心病介入治療器材的“中國智造”正在推動中國先心病介入治療走向世界醫學的前沿！

作者貢獻：秦永文負責提出研究思路，修訂和審核文章；白元負責查閱文獻，撰寫、修訂文章。

利益沖突：無