胃息肉與幽門(mén)螺桿菌感染的相關(guān)性

羅 攀，徐 楊

中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院消化內(nèi)科， 長(zhǎng)沙 410011

胃息肉(gastric polyps，GPs)是指起源于胃黏膜或黏膜下層，突出于胃腔的寬基底或帶蒂的隆起性病變，常在胃鏡檢查時(shí)被偶然發(fā)現(xiàn)，內(nèi)鏡檢出率為2.0%～6.25%[1- 3]。GPs具有一定的惡變傾向，其惡變風(fēng)險(xiǎn)與息肉的病理類(lèi)型、直徑大小等相關(guān)。目前，GPs的具體病因及發(fā)病機(jī)制尚不明確。我國(guó)為幽門(mén)螺桿菌(Helicobacterpylori，Hp)感染率高發(fā)國(guó)家，Hp感染被認(rèn)為與消化性潰瘍、萎縮性胃炎、黏膜相關(guān)淋巴組織(mucosal-associated lymphoid tissue，MALT)淋巴瘤等多種消化道疾病相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，某些病理

類(lèi)型的胃息肉(如增生性息肉、腺瘤性息肉)與Hp感染存在相關(guān)性[4- 5]，明確GPs的病因?qū)︻A(yù)防其發(fā)生發(fā)展具有重要意義。本文將對(duì)GPs與Hp感染的相關(guān)性進(jìn)行綜述。

1 胃息肉的病理分型

GPs是較為常見(jiàn)的胃部病變，某些息肉的內(nèi)鏡特征可有助于診斷，但并非所有息肉樣病變均可被定義為息肉，需經(jīng)組織病理學(xué)進(jìn)一步證實(shí)。根據(jù)組織病理學(xué)特征，GPs可分為非腫瘤性息肉和腫瘤性息肉[6]。非腫瘤性息肉主要包括胃增生性息肉(gastric hyperplastic polyps，GHPs)、胃底腺息肉(fundic gland polyps，F(xiàn)GPs)、胃炎性纖維性息肉、 Peutz-Jeghers綜合征息肉、胃幼年性息肉、Cronkhite-Canada綜合征息肉。腫瘤性息肉主要包括胃腺瘤性息肉(gastric adenomatous polyps，GAPs)、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(neuroendocrine tumours，NETs)[6]。與結(jié)直腸息肉不同，大多數(shù)GPs屬于非腫瘤性息肉。

2 常見(jiàn)胃息肉的臨床特征

2.1 胃增生性息肉

GHPs占GPs的25%～76%，通常在胃竇或胃體處以單個(gè)息肉形式出現(xiàn)，也可多發(fā)于胃內(nèi)任何部位[7- 9]。GHPs一般直徑較小，有蒂或無(wú)蒂，表面光滑。根據(jù)息肉直徑大小其占比分別為: <0.5 cm(47%)、0.6～0.9 cm(25%)、1～2 cm(18%)、2～3 cm(6%)、>3 cm(4%)[7]。若GHPs直徑較大，表面呈現(xiàn)顆粒狀結(jié)構(gòu)及凹陷，則提示其存在惡變可能[7]。部分GHPs表面可見(jiàn)糜爛，難以與GAPs鑒別。

目前普遍認(rèn)為，GHPs的發(fā)生是由于胃小凹過(guò)度增生，而與腺體無(wú)明顯關(guān)系[7]。組織學(xué)上，GHPs的特征為胃小凹擴(kuò)大、伸長(zhǎng)和彎曲，以及不同強(qiáng)度的間質(zhì)(急性或慢性)腫脹與炎癥反應(yīng)。其炎性浸潤(rùn)常有淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞和中性粒細(xì)胞混合構(gòu)成[10]。由于炎癥細(xì)胞的存在，胃小凹上皮細(xì)胞常表現(xiàn)為明顯的再生上皮改變。此外，息肉內(nèi)可見(jiàn)腸上皮化生、異型增生，甚至局灶性癌變。我國(guó)最新研究發(fā)現(xiàn)，2.69%(30/1115)的GHPs存在異型增生或腺癌[11]。

2.2 胃底腺息肉

FGPs是指胃底、胃體黏膜形成的單個(gè)或散發(fā)的多數(shù)廣基半球形黏膜隆起，形態(tài)飽滿，表面光滑。FGPs一般多發(fā)，直徑較小，透明，無(wú)蒂，息肉周?chē)葛つふ8]。組織學(xué)上，F(xiàn)GPs表現(xiàn)為胃底腺結(jié)構(gòu)紊亂，如腺芽、腺體不規(guī)則扭曲、小凹狀/腺狀胃底腺囊腫、小凹縮短等[12]。FGPs也是GPs常見(jiàn)的病理類(lèi)型。早期研究顯示，GHPs在GPs中占比最高，但近年來(lái)FGPs在西方國(guó)家及我國(guó)部分地區(qū)人群中的數(shù)量顯著增多[3,13- 14]。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)大型研究[9]發(fā)現(xiàn)，重慶地區(qū)近10年來(lái)GPs的病理譜發(fā)生了明顯改變，GHPs在GPs中的占比呈逐年下降趨勢(shì)，由2007年的66.39%下降至2016年的43.05%(P<0.001)；而FGPs在GPs中的占比逐年上升，由2007年的25.04%上升至2016年的48.47%(P<0.001)。

FGPs分為散發(fā)型和綜合征型，其中散發(fā)型FGPs的發(fā)生可能與質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibitor，PPI)的長(zhǎng)期使用有關(guān)[15]；而綜合征型FGPs與家族性腺瘤性息肉病(familial adenomatous polyposis，F(xiàn)AP)相關(guān)[1]。FAP是一種常染色體顯性遺傳病，以APC基因突變致結(jié)腸多發(fā)腺瘤性息肉為特征[16]。FAP患者通常存在上消化道病變，其中FGPs的發(fā)病率高達(dá)88%[16]。散發(fā)型FGPs很少出現(xiàn)異型增生(<1%)，而在FAP患者中，44%～54%存在輕度異型增生[8]。若FGPs多發(fā)、直徑>1 cm 或出現(xiàn)異型增生，應(yīng)行結(jié)腸鏡檢查以篩查FAP。

2.3 胃腺瘤性息肉

GAPs是最常見(jiàn)的腫瘤性息肉，是公認(rèn)的癌前病變。據(jù)報(bào)道，西方國(guó)家GAPs占GPs的0.5%～3.75%，而在胃癌高發(fā)的東亞地區(qū)(如韓國(guó)、日本、中國(guó))，GAPs可占GPs的9%～20%[17]。內(nèi)鏡下，GAPs通常單發(fā)于胃竇，也可存在于胃的其他任何部位，扁平或無(wú)蒂[8]。GAPs的直徑差異較大，數(shù)毫米至數(shù)厘米不等。組織學(xué)上，GAPs由異常增生的上皮細(xì)胞組成，分為管狀腺瘤、絨毛狀腺瘤、管狀絨毛狀腺瘤、幽門(mén)腺腺瘤，通常以萎縮性胃炎及腸上皮化生為背景出現(xiàn)[6]。

3 胃息肉與幽門(mén)螺桿菌感染的相關(guān)性

3.1 胃增生性息肉與幽門(mén)螺桿菌感染的相關(guān)性

GHPs的發(fā)生一般與胃黏膜的局部炎性病變相關(guān)，與慢性胃炎，特別是Hp感染相關(guān)性胃炎關(guān)系密切。各種病理類(lèi)型GPs的發(fā)病率隨研究人群的不同而存在較大差異。在Hp感染率高發(fā)地區(qū)，GHPs更為常見(jiàn)[18- 19]。近年來(lái)，西方國(guó)家及我國(guó)部分地區(qū)GPs患者中GHPs的占比減少，分析可能與Hp的感染率下降有關(guān)[9，14，20]。國(guó)內(nèi)外研究均發(fā)現(xiàn)，GHPs患者中 Hp感染率高于其他病理類(lèi)型的GPs患者[14，21]。

此外，Hp根除治療有助于部分GHPs消退甚至治愈[22- 24]。Nam等[4]研究發(fā)現(xiàn)，GHPs患者的Hp感染率為無(wú)息肉者的1.34倍；Hp持續(xù)陰性組與Hp根除組患者的息肉清除率是Hp持續(xù)陽(yáng)性組的11.7倍。韓國(guó)最新開(kāi)展了一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，將Hp感染的GHPs患者(息肉直徑3～10 mm)隨機(jī)分為Hp根除組(n=14)和非Hp根除組(n=13)，所有患者均進(jìn)行內(nèi)鏡隨訪以了解GHPs的消退情況(GHPs消失或體積縮小50%以上為消退)，結(jié)果顯示Hp根除組患者均出現(xiàn)息肉消退，且呈時(shí)間依賴(lài)性，平均消退時(shí)間為6.8個(gè)月，平均消失時(shí)間為9.8個(gè)月；而非Hp根除組患者未出現(xiàn)息肉消退，且部分患者息肉出現(xiàn)進(jìn)展(P<0.001)[25]。這一研究表明Hp根除治療可使GHPs消退甚至治愈，而Hp持續(xù)感染可能與部分GHPs進(jìn)展有關(guān)。此外，在Hp感染下，高血糖會(huì)加速GHPs進(jìn)展。研究表明，糖尿病具有炎癥特性，可導(dǎo)致激素驅(qū)動(dòng)性惡性腫瘤和癌前病變[26]，而GHPs的發(fā)生與胃黏膜炎癥相關(guān)。因此，在Hp感染的情況下，糖尿病的炎癥特性可能加速GHPs進(jìn)展。 目前，尚無(wú)高血糖與GHPs相關(guān)性的報(bào)道。

如前所述，GHPs具有惡變潛能，其惡變風(fēng)險(xiǎn)與息肉直徑大小相關(guān)，指南推薦應(yīng)完全切除直徑>5 mm的GHPs[1，27]。Hp感染并不特別誘導(dǎo)GHPs的惡性轉(zhuǎn)化[11，28]。有學(xué)者認(rèn)為直徑5～10 mm的GHPs無(wú)需切除治療，因其惡變風(fēng)險(xiǎn)較低，且Hp根除治療后息肉可能會(huì)出現(xiàn)消退或減少[8]。此外，GHPs在內(nèi)鏡切除術(shù)后具有一定的復(fù)發(fā)率。Kang等[29]的研究顯示，在接受Hp根除治療的GHPs患者中，Hp持續(xù)陽(yáng)性組的息肉復(fù)發(fā)率高于Hp根除組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(42.9%比21.7%，P=0.269)；關(guān)于Hp的最終感染情況，Hp持續(xù)陽(yáng)性組的息肉復(fù)發(fā)率明顯高于Hp陰性組 (42.9%比18.9%，P=0.031)；多因素分析表明，Hp的最終感染狀態(tài)是GHPs內(nèi)鏡切除術(shù)后復(fù)發(fā)的重要危險(xiǎn)因素。

以上研究表明GHPs的發(fā)生與Hp感染存在一定相關(guān)性，其機(jī)制可能為Hp感染后胃黏膜損傷引發(fā)一系列炎癥反應(yīng)，包括刺激細(xì)胞增殖、生長(zhǎng)因子及原癌基因過(guò)表達(dá)、抑制細(xì)胞凋亡，從而導(dǎo)致GHPs的發(fā)生[30]，而Hp根除治療對(duì)GHPs產(chǎn)生明顯的預(yù)防作用。因此，英國(guó)和美國(guó)胃腸病學(xué)學(xué)會(huì)強(qiáng)烈建議GHPs患者應(yīng)行Hp根除治療[1，27]。2017年，我國(guó)《第五次全國(guó)幽門(mén)螺桿菌感染處理共識(shí)報(bào)告》也將GHPs列入根除Hp感染的適應(yīng)證[31]。有趣的是，Yu等[32]對(duì)2009至2018年我國(guó)青島市市立醫(yī)院行胃鏡檢查的109 150例患者進(jìn)行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)過(guò)去10年內(nèi)GHPs的檢出率逐步上升(r=0.95，P<0.001)，而Hp感染率呈下降趨勢(shì)(r=-0.76，P= 0.011)，Hp感染與GHPs檢出率呈負(fù)相關(guān)，其可能對(duì)GHPs產(chǎn)生保護(hù)作用(OR=0.66，95% CI：0.59～0.75)。顯然，這種負(fù)相關(guān)與其他學(xué)者的研究結(jié)論相反，其研究結(jié)論與機(jī)制均有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

3.2 胃底腺息肉與幽門(mén)螺桿菌感染的相關(guān)性

研究表明，F(xiàn)GPs患者很少合并Hp感染，其Hp感染率明顯低于非FGPs者，Hp感染與FGPs呈負(fù)相關(guān)[13，33- 35]。Mitsui等[16]報(bào)道1例FAP家系，母子3人均為FAP患者且存在相同的APC基因突變，其中兄妹2人Hp檢測(cè)陰性，胃內(nèi)可見(jiàn)多發(fā)的FGPs；而母親Hp檢測(cè)則為陽(yáng)性，胃內(nèi)未見(jiàn)FGPs發(fā)生，且Hp根除治療6年后，行胃鏡檢查可見(jiàn)其胃內(nèi)出現(xiàn)了多發(fā)的FGPs，提示綜合征型FGPs的發(fā)生可能與Hp感染呈負(fù)相關(guān)。日本最新一項(xiàng)研究顯示，Hp陰性組、Hp根除組和Hp持續(xù)陽(yáng)性組患者FGPs的發(fā)生率分別為51.9%、12.0%和1.7%(P<0.001)；Hp陰性組FGPs的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)為Hp持續(xù)陽(yáng)性組的48.3倍；Hp根除組FGPs的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)為Hp持續(xù)陽(yáng)性組的6.6倍；且在Hp根除組中，Hp根除時(shí)間越長(zhǎng)，F(xiàn)GPs的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)越高[36]。這一研究表明Hp感染不僅與FGPs的發(fā)生呈負(fù)相關(guān)，且Hp根除治療會(huì)增加FGPs的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

分析其發(fā)生機(jī)制可能為Hp感染后產(chǎn)生某種蛋白酶降解胃黏液，防止胃底腺囊性擴(kuò)張，對(duì)FGPs的發(fā)生產(chǎn)生了一定抑制作用[37]；而Hp根除治療后，隨著時(shí)間的推移，胃黏膜炎癥得以改善，有助于胃底腺功能的恢復(fù)，從而導(dǎo)致FGPs的發(fā)生。我國(guó)人口基數(shù)大，Hp感染率高，Hp根除治療是否增加FGPs的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)亟待大樣本研究進(jìn)一步證實(shí)。

3.3 胃腺瘤性息肉與幽門(mén)螺桿菌感染的相關(guān)性

研究表明，Hp根除治療有助于部分GAPs的消退。Sukuzi等[5]對(duì)27例接受Hp根除治療的GAPs患者進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪，平均隨訪時(shí)間為91.9(44～181)個(gè)月，結(jié)果發(fā)現(xiàn)12個(gè)(44.4%)GAPs病變出現(xiàn)了內(nèi)鏡下消退，其中7個(gè)(25.9%)病變出現(xiàn)了組織學(xué)消退，從Hp根除治療到GAPs完全消退的平均時(shí)間為19.9個(gè)月。Kitamura等[38]研究發(fā)現(xiàn)，Hp根除治療后，胃癌病變表面出現(xiàn)一種典型的低級(jí)別異型性上皮，該上皮不表達(dá)Ki- 67，其缺失表明這種低級(jí)別異型性上皮缺乏增殖能力。因此，Hp根除治療可能導(dǎo)致GAPs細(xì)胞增殖信號(hào)發(fā)生改變，使其退化。

Bae等[39]對(duì)2089例接受內(nèi)鏡切除術(shù)的GAPs及早期胃癌患者進(jìn)行回顧性分析，評(píng)估患者術(shù)后GAPs及早期胃癌的復(fù)發(fā)率。結(jié)果顯示，Hp陰性組、Hp根除組、Hp持續(xù)陽(yáng)性組患者的復(fù)發(fā)率分別為5.1%、6.0%、17.0%；Hp陰性組與Hp根除組患者的復(fù)發(fā)率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.508)；Hp持續(xù)陽(yáng)性組的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)分別是Hp陰性組和Hp根除組的3.6倍和2.8倍。該研究表明，Hp持續(xù)感染是GAPs及早期胃癌患者內(nèi)鏡切除術(shù)后復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素，而Hp根除治療可降低GAPs的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。

目前，單純關(guān)于GAPs與Hp感染相關(guān)性的研究較少。鑒于GAPs在我國(guó)GPs患者中占有較大比例，且其癌變風(fēng)險(xiǎn)較高，應(yīng)加強(qiáng)該領(lǐng)域相關(guān)研究，進(jìn)一步明確二者間的關(guān)系。

4 小結(jié)

目前研究顯示，GHPs、FGPs和GAPs均與Hp感染存在相關(guān)性。Hp根除治療可使部分GHPs消退甚至治愈，Hp持續(xù)感染是GHPs內(nèi)鏡切除術(shù)后復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素；但也有研究證實(shí)GHPs與Hp感染呈負(fù)相關(guān)，Hp感染可能對(duì)GHPs產(chǎn)生保護(hù)作用，因此GHPs與Hp感染的相關(guān)性有待進(jìn)一步研究證實(shí)。FGPs與Hp感染呈負(fù)相關(guān)，且Hp根除治療可增加FGPs的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但后者相關(guān)研究報(bào)道較少，需更多臨床研究證實(shí)。Hp根除治療可使部分GAPs消退，并降低其內(nèi)鏡切除術(shù)后的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，目前單純關(guān)于GAPs與Hp感染相關(guān)性的研究較少，需更多研究進(jìn)一步明確二者間的關(guān)系。其他病理類(lèi)型的GPs發(fā)病率較低，與Hp感染相關(guān)性的研究非常少見(jiàn)，多為個(gè)案報(bào)道，其相關(guān)性尚不確定。明確GPs與Hp感染的相關(guān)性，特別是Hp根除治療對(duì)各種病理類(lèi)型GPs產(chǎn)生何種影響尤為重要，可為GPs及Hp感染管理提供臨床決策依據(jù)。

作者貢獻(xiàn)：羅攀負(fù)責(zé)查閱文獻(xiàn)、撰寫(xiě)及修改文章；徐楊負(fù)責(zé)選題設(shè)計(jì)、審校文章。

利益沖突：無(wú)