肝動脈化療栓塞術治療原發性進展性肝細胞癌新進展

谷 濤，于經瀛

國家老年醫學中心 中國醫學科學院老年醫學研究所 北京醫院放射科，北京100730

肝細胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)是我國最常見的惡性腫瘤之一，患病率居腫瘤第4位，病死率居腫瘤第2位[1]。我國HCC主要病因包括乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)、丙型肝炎病毒(hepatitis C virus，HCV)、黃曲霉毒素、藍藻毒素、吸煙、飲酒、肥胖、糖尿病和代謝綜合征等[2]。其中慢性HBV感染是我國HCC最主要的病因，約85%的HCC患者為HBV感染攜帶者[3]。HCC好發于

男性，男女比例約為3.5∶1，癌細胞分化程度不同[4]，5年相對總生存率僅為12.1%[5]，因此選擇合理有效的治療手段尤為重要。

HCC的治療主要分為兩類：一類是以腫瘤治愈為目的的根治性方法，包括外科手術治療(如肝切除術和肝移植)、消融治療(如化學消融、冷凍消融、熱消融)和不可逆電穿孔；另一類是以控制腫瘤生長、延長有質量的生存期為目的的姑息性治療方法，包括經動脈導管的局部栓塞治療[如最常用的經動脈導管化療栓塞術(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)和放療栓塞術(transarterial radioembolization，TARE)]、立體定向放療術及藥物系統性治療[6- 8]。

目前TACE是HCC常用的非開腹或腹腔鏡手術治療方法之一，已成為權威指南——巴塞羅那肝癌臨床分期系統(Barcelona clinic liver cancer, BCLC)中期(B期)肝癌的標準治療策略[9- 10]。TACE通過栓塞腫瘤供血動脈使其缺血壞死從而達到治療目的。部分栓塞劑如碘化油可與化療藥物制成混懸液進行栓塞治療，以延長化療藥物在腫瘤內的釋放時間，達到協同抗腫瘤效果。TACE治療HCC的優點在于選擇性置入導管于HCC供血動脈，注入高濃度細胞毒性藥物至血供豐富的HCC病灶，從而減少藥物對正常肝細胞的損害。此外，栓塞劑與化療藥物結合也有利于降低HCC患者全身藥物濃度，降低藥物毒性。但HCC病灶常伴有肝內動靜脈瘺、病灶血供不豐富或栓塞供血動脈后病灶周圍血管側支循環再生等，導致 HCC患者經TACE治療后腫瘤完全壞死率及生存率相對較低，因此亟需對現有TACE治療方法進行補充和改良。本文對TACE治療原發性進展性HCC的最新技術、治療策略及未來發展方向進行綜述，以期為臨床決策提供指導。

1 新型栓塞材料

新型栓塞材料是近年研究的熱點之一，其中藥物洗脫微球(drug-eluting beads，DEB)具有栓塞和載藥的特性，是潛在的優良化療栓塞材料。DEB是一種高吸收性聚乙烯醇微球，可在栓塞的腫瘤供血動脈中以受控的方式在數天內緩慢釋放以磺酸酯酶鍵聚合的細胞毒性藥物。目前，DEB最常用的細胞毒性藥物是阿霉素和伊立替康。與單純TACE相比，DEB-TACE具有細胞毒性藥物更有效的藥代動力學及較低的藥物峰值血漿釋放濃度，從而降低TACE的毒副作用[11]。一項Ⅱ期臨床隨機對照研究[12]證實，DEB-TACE治療組患者相較于單純TACE治療組，其嚴重的肝毒性反應顯著減低(P<0.001)，5年總生存率為38.3%～62.2%[13- 14]。我國學者Wen等[15]的研究顯示，DEB-TACE治療組HCC患者完全緩解率遠高于單純TACE治療組(30.8% 比 7.4%，P<0.05)，但總緩解率無差異(80.8%比73.5%，P>0.05)；生存期方面，DEB-TACE治療組中位無進展生存期(15個月比11個月)、中位生存期(25個月比21個月)均長于單純TACE治療組。已行多次單純TACE治療的HCC患者經DEB-TACE治療后可獲得較長的無進展生存期和總生存期(P<0.05)[16]。對于合并肝動脈-門靜脈分流的HCC患者，DEB-TACE較應用聚乙烯醇顆粒的TACE延長患者中位生存期(346 d 比274 d)，且術后較少出現發熱癥狀[17]。腫瘤最大徑>5 cm的HCC患者接受DEB-TACE治療后，盡管中位總生存期與單純TACE治療相比無顯著差異(P=0.52)，但無進展生存期延長(P=0.01)，尤其在接受治療的前2年內更為顯著[18]。

TARE是指具有放射性核素的栓塞劑經腫瘤供血動脈注射至腫瘤血管床，繼而放射性核素停留在腫瘤內部，持續發出射線進行局部治療[19]。這種栓塞劑是利用放射性核素(90Y)與載體結合制成的放射性微球。90Y的半衰期約64.2 h，平均組織穿透距離為2.5 mm。目前已批準用于臨床的90Y微球主要包括玻璃微球(TheraSpheres)和樹脂微球(SIR-Spheres)。玻璃微球具有較高的比活度(2500 Bq)、較少的微球數量，相對而言樹脂微球比活度較低(50 Bq)、微球數量較多。因此，操作過程中二者的注射速率不同[20]。一項薈萃分析顯示，經90Y TARE治療的HCC患者1年、3年、5年總生存率以及不良反應(惡心、嘔吐、發熱等)發生率與常規TACE治療組相比均無顯著差異[21]。TARE可作為常規TACE的一種安全替代療法，對于合并局限性門靜脈癌栓及常規TACE治療效果不佳的HCC患者，TARE可發揮較好的治療效果。但限于兩種放射微球未批準進入我國市場，目前國內暫無相關臨床研究數據報道。

2 聯合治療策略

影響TACE總體療效的主要因素為HCC的高復發率和疾病進展。研究發現，行TACE治療后僅35%的患者6個月內仍存在持續應答[22]，因此TACE需與其他方法聯合應用，以提高其治療效果。消融治療主要適用于BCLC-A期的HCC患者，其中腫瘤最大徑<3 cm療效較好，3～5 cm療效一般，而>5 cm療效相對較差[23]。消融治療若聯合TACE，可擴大其適應證，將腫瘤最大徑由3～5 cm提高至7 cm，同時在消融治療前行TACE治療，有助于明確病灶消融范圍和病灶周圍衛星灶的顯示，從而提高患者的總生存期，降低腫瘤復發率[24- 25]。TACE聯合氬氦刀冷凍治療進展期HCC，總有效率為79.62%，疾病控制率為90.74%[26]。TACE聯合無水乙醇消融治療，半年后腫瘤復發率顯著低于單純TACE治療[27]。TACE治療后，HCC腫瘤組織急劇缺血、缺氧，缺氧誘導因子-1α(hypoxia-inducible factor-1α，HIF- 1α)表達增強，HIF- 1α正反饋促進血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)的分泌與釋放，從而導致腫瘤新生血管的生成[28- 31]。因此，HCC腫瘤復發率高的潛在原因之一是腫瘤微環境的紊亂，特別是VEGF高表達。VEGF表達水平已成為HCC進展的獨立預測因子[32]。阿帕替尼是抗血管生成靶向藥物，可高選擇性抑制VEGF受體2的活性，阻礙其與相應配體結合，從而抑制腫瘤血管生成。Zhu等[33]采用TACE聯合阿帕替尼治療進展期HCC，其無病生存期相較于單純TACE治療延長(16.5個月比11.15個月)，9個月后疾病控制率和腫瘤緩解率由原來的81.82%和36.36%分別提高至95.45%和63.64%，預后明顯改善，發熱、腹痛、惡心、嘔吐等不良反應未見增多(P>0.05)。索拉非尼是一種多激酶抑制劑，可靶向作用于VEGF受體2進而抑制腫瘤血管的生成。TACE聯合索拉非尼治療進展期HCC，與單純TACE相比，無進展生存期延長，但總生存期未見改善[34]。

3 新視角：精細肝動脈化療栓塞術

精細TACE是以微導管技術為基礎，采用類CT技術全面監測靶血管插管及術中栓塞效果的治療方法，其核心是合理應用各類栓塞材料。精細TACE的優點在于可以定點治療腫瘤病灶，減少對周圍正常肝組織的損傷，尤其適合小病灶的治療，其缺點在于對設備和器械要求更高，同時相對于單純TACE更耗時[35]。Miyayama 等[36]認為精細TACE治療主要適用于Child-Pugh評分為5～8分、腫瘤最大徑≤7 cm、病灶數量≤5個的HCC患者。精細TACE的技術核心是進行肝動脈亞段遠端的超選擇插管。唯有超選擇插管才能實現精細TACE的充分栓塞，利于碘化油進入腫瘤血管交通支，防止病灶肝內轉移，同時降低異位栓塞的發生率，將對肝功能的損害降至最小[37- 38]。

肝動脈灌注化療(hepatic arterial infusion chemotherapy, HAIC)是利用肝臟腫瘤血供的特殊性，通過皮下植入動脈泵或直接經導管的方式，將化療藥物經肝動脈輸送至腫瘤區域，從而提高腫瘤內部的藥物濃度并降低化療藥物的全身毒副作用，最終延長患者生存期[39]。其治療效果優于單用索拉菲尼[40- 42]及單純TACE治療[43]。對于有肝硬化背景的進展期HCC，每2周一次HAIC不會加重肝功能損害[44]。因此，HAIC已成為晚期HCC治療的重要手段，目前臨床上正在推廣應用[45]。

4 未來發展方向

HCC合并門靜脈癌栓是TACE治療的禁忌證，因在門靜脈癌栓的條件下，進行肝動脈栓塞治療可能會導致肝臟梗死及肝功能惡化。近年來，隨著TACE治療適應證的擴大及精細TACE的開展，需重新評估合并門靜脈癌栓的TACE治療效果。Silva等[46]回顧性分析136篇文獻共1933例接受TACE治療的HCC患者(均合并門靜脈癌栓)，其中位總生存期為8(5～15)個月，1年、3年和5年生存率分別為29%(20%～40%)、4%(1%～11%)和1%(0～5%)；與合并門脈分支癌栓相比，合并門脈主干癌栓的患者預后更差，但僅18%的患者術后出現并發癥。因此，HCC合并門靜脈癌栓不宜作為TACE的絕對禁忌證。

目前認為肝切除和肝移植是HCC患者獲得長期生存的最佳治療方案，TACE可作為輔助治療與其聯合應用。Xie等[47]入選了102例肝切除術后1個月行TACE治療(阿霉素和碘化油)的R0期HCC患者，其無進展生存期和總生存期由原來的11.1個月和54.4個月分別延長至52個月和90.7個月。對于術前單發腫瘤最大徑<3 cm，且無血管及周圍組織侵犯的HCC患者臨床獲益更加顯著。

Peng等[48]使用卷積神經網絡的人工智能方法基于CT圖像預測HCC對TACE治療后的反應(完全緩解、部分緩解、穩定及惡化)，其預測模型的整體準確率為84.3%，但該方法未在較大規模的臨床實踐中得到驗證。TACE治療前準確預測腫瘤治療效果是今后需解決的問題和研究的方向。

5 小結

綜上所述，對于不可手術切除的HCC，TACE仍是應用最為廣泛的局部治療手段。隨著技術的發展，TACE治療的安全性和有效性不斷提高，適應證范圍逐漸擴大，其已從最初的姑息性治療手段，發展為目前中期HCC(BCLC-B期)的標準治療方案[9- 10]。TACE的主要不足在于缺乏治療反應的持久性，因此需開展更多前瞻性研究以評估其聯合不同方法治療HCC的效果，提高HCC患者的生存率和生活質量。

作者貢獻：谷濤負責收集并整理文獻資料；谷濤、于經瀛負責撰寫并修改論文。

利益沖突：無