封堵卵圓孔未閉預防卒中的國外發(fā)展及中國現(xiàn)狀

何 璐，張玉順

西安交通大學第一附屬醫(yī)院結構性心臟病科， 西安 710061

卵圓孔是胎兒發(fā)育必需的生命通道，來自母體的臍靜脈血不經過肺血管，而是經此通道進入胎兒的左心系統(tǒng)，然后分布至全身各個器官，以提供胎兒發(fā)育所需的氧氣和營養(yǎng)物質。孩子出生時，隨著右心壓力降低，左心房壓力高于右心房，卵圓孔發(fā)生功能性閉合，一年后達到解剖閉合。若幼兒>3歲卵圓孔仍未閉合則稱為卵圓孔未閉(patent foramen ovale，PFO)。PFO是目前成人中最為常見的先天性心臟病，發(fā)病率高達20%～25%。

近年來，隨著對PFO研究的不斷深入，人們逐漸認識到，原本“無關緊要”的PFO，也可引起各種各樣的臨床綜合征，包括隱源性卒中、短暫性腦缺血發(fā)作(transient ischemic attack，TIA)、偏頭痛、斜臥呼吸-直立型低氧血癥、睡眠呼吸暫停綜合征、冠狀動脈正常的心肌梗死及神經減壓病等。尤其是隱源性卒中，不僅給患者造成巨大的身體痛苦和精神折磨，

同時也給家庭和社會帶來了沉重負擔。本文回顧封堵PFO預防卒中的國內外研究和發(fā)展歷程，以期為臨床診治提供借鑒。

1 封堵卵圓孔未閉國外發(fā)展歷程

1.1 理論基礎

PFO相關綜合征的提出源于對反常栓塞的認識和證實。反常栓塞概念最早于1877年由德國病理學家Cohnheim[1]提出，隨后不斷被尸檢證實。1985年，Nellessen等[2]首次用超聲證實了PFO處騎跨血栓。1994年，Brogno等[3]不僅在PFO處發(fā)現(xiàn)騎跨血栓，且在左、右心房檢測到血凝塊，為反常栓塞提供了直接證據。因此，PFO有“腦的后門”之稱，甚至有人提出了“洞在心，病在腦”的理論。

1.2 隨機對照試驗陰性結果

近20年來，國際多個臨床觀察性研究證實封堵PFO可降低腦血管事件發(fā)生率[4- 7]，但2012至2013年發(fā)布的系列隨機對照試驗(randomized controlled trial，RCT)并未顯示封堵PFO在預防隱源性卒中方面優(yōu)于藥物治療[8- 10]。CLOSUREⅠ是首個采用單純藥物治療與經導管PFO封堵預防缺血性卒中或TIA的前瞻性、多中心RCT[8]，旨在評價在預防缺血性卒中或TIA復發(fā)方面，使用STARFlex封堵器行經導管PFO封堵是否優(yōu)于單純藥物治療。該研究共入選909例患者，隨機分為接受經導管PFO封堵聯(lián)合雙聯(lián)抗血小板治療組和單純藥物治療組，2年隨訪結束時兩組卒中發(fā)生率(3.2%比3.5%，P=0.80)和TIA發(fā)生率(3.2%比4.6%，P=0.31)均無統(tǒng)計學差異。RESPECT試驗是一項前瞻性、多中心RCT及事件驅動性試驗[9]，共納入980例患者，比較采用Amplatzer PFO封堵器經導管PFO封堵是否優(yōu)于藥物治療(抗血小板或華法林抗凝治療)。中位隨訪2.1年結果顯示，兩組再發(fā)缺血性卒中或早期死亡的發(fā)生率分別為1.8%和3.3%(HR=0.49，95% CI： 0.22～1.10，P=0.08)。PC研究是RESPECT的姊妹試驗，比較采用Amplatzer PFO封堵器進行經導管PFO封堵和藥物治療PFO合并反常栓塞患者的療效[10]。該研究共納入414例患者，按照是否合并房間隔瘤(atrial aeptal aneurysm，ASA)及之前栓塞事件的數(shù)目進行隨機化，平均隨訪4.1年，兩組主要終點事件(栓塞復發(fā)或死亡)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義(3.5%比5.2%，P=0.34)。

由于這幾項RCT研究與早前觀察性研究結果大相徑庭，PFO究竟是隱源性卒中發(fā)病機制中的“無辜旁觀者”還是“參與者”一時間成為爭論的焦點。當然，這幾項RCT研究也遭到諸多批判，其之所以未顯示出PFO封堵獲益，可能與封堵器存在缺陷(STARFlex殘余分流概率高)、研究時間過長(PC研究跨度超過10年)、納入標準及終點事件設計不嚴謹(TIA患者過多)、兩組失訪率計算不同、隨訪時間短等不無關系。盡管進一步分析表明，預防卒中復發(fā)與器械有關，應用Amplatzer PFO封堵器預防卒中復發(fā)優(yōu)于藥物[11- 12]，然而反對者仍強調研究并未顯示出手術獲益，因此期待設計更多更為嚴謹?shù)腞CT及遠期隨訪結果的發(fā)布。但無論如何，CLOSURE Ⅰ、RESPECT和PC研究還是給人們帶來一定啟示，即PFO合并大量右向左分流(right-to-left shunting，RLS)和/或ASA患者可能是最能從封堵治療中獲益的群體。

1.3 隨機對照試驗陽性結果

隨著2015年RESPECT研究陽性長期隨訪結果的公布，2016年11月，美國食品藥品監(jiān)督管理局最終批準了Amplatzer PFO封堵器應用于臨床，PFO介入治療終于迎來了春天。2017年9月，NEnglJMed同期連續(xù)刊登了CLOSE、REDUCE和RESPECT研究的遠期隨訪結果[13- 15]，均顯示在降低卒中復發(fā)風險方面，經導管封堵PFO優(yōu)于單純藥物治療。CLOSE研究[13]納入663例PFO合并ASA或大量RLS的卒中患者，隨訪(5.3±2.0)年發(fā)現(xiàn)，封堵組卒中復發(fā)率明顯低于單純抗血小板組(0比4.9%，HR=0.03，95% CI：0～0.26，P<0.001)。RESPECT研究[14]的長期隨訪結果(中位隨訪時間5.9年)顯示，與藥物治療組相比，經導管PFO封堵術后缺血性卒中復發(fā)率較低(HR=0.55，95% CI：0.30～1.00，P=0.046)；進一步分析顯示，PFO封堵在合并ASA和大量RLS者中具有顯著優(yōu)勢。REDUCE研究[15]共招募了664例患者，其中81%存在中至大量RLS，中位隨訪3.2年發(fā)現(xiàn)，PFO封堵組缺血性卒中發(fā)生率明顯低于單純抗血小板組(1.4%比5.4%，HR=0.23，95% CI：0.09～0.62，P=0.002)。2018年JAmCollCardiol發(fā)表了一項南韓學者關于亞洲高危PFO(PFO合并ASA、房間隔活動度大或PFO直徑>2 mm)的DEFENSE研究結果[16]，120例患者按1∶1的比例隨機分為封堵組和藥物治療組，2年隨訪結束時的主要終點事件(卒中、血管性死亡或大出血)僅發(fā)生于藥物治療組(0比12.9%，P=0.013)。此后，世界多國如加拿大、德國、法國和美國等的神經病學學會和/或心血管病學會相繼更新了有關PFO治療的專家共識或指南[17- 21]，將PFO封堵這一手術又提高至前沿地位，指出對于嚴格篩選的PFO合并隱源性卒中中青年患者，如果合并大量RLS或屬于解剖學上的高危PFO，經導管PFO封堵將獲益明顯。

2 封堵卵圓孔未閉中國發(fā)展現(xiàn)狀

我國是人口大國，按25%的發(fā)病率計算，超一億人存在PFO，正確認識PFO-反常栓塞的關系尤為重要。令人遺憾的是，我國PFO相關研究極少，部分臨床醫(yī)生的認識仍停留在數(shù)十年前的水平，認為PFO無臨床意義；而部分臨床醫(yī)生又矯枉過正，見PFO就“堵”，存在“PFO濫堵”的現(xiàn)象。

2001年，張玉順教授團隊率先在國內介紹了PFO與反常栓塞研究進展[22]。自2010年起，中國人民解放軍總醫(yī)院和吉林大學第一醫(yī)院共同開展了心臟超聲和經顱多普勒超聲學造影研究[23- 24]，規(guī)范了我國PFO-RLS的診斷標準。2012年10月，長安國際心血管病論壇介紹了RESPECT研究成果，引起我國學者的廣泛關注與重視。此后，在西安連續(xù)召開了3屆“心臟與卒中”論壇，心內科、神經內科、影像診斷科醫(yī)生共同交流PFO-反常栓塞的進展、爭議及防治經驗，并于2015年形成了《卵圓孔未閉處理策略中國專家建議》[25]，在參考國外RCT研究結果的基礎上，建議合并大量RLS和高危解剖因素的PFO，根據臨床癥狀，可行經導管PFO封堵術。隨后，由張玉順教授牽頭，聯(lián)合國內多位結構性心臟病介入治療專家以及呼吸內科、心血管外科、神經內科及影像診斷學專家，編寫了《卵圓孔未閉與心腦血管疾病》一書，此書為國際上第2部、國內首部關于PFO方面的專著。

自此，我國PFO介入治療取得突飛猛進的發(fā)展。2017年，我國制定了首部《卵圓孔未閉預防性封堵術中國專家共識》[26]，對于：(1)隱源性卒中/TIA合并PFO，有1個或多個PFO解剖學高危因素；(2)隱源性卒中/TIA合并PFO，有中至大量RLS，合并1 個或多個臨床高危因素；(3)PFO相關腦梗死/TIA，有明確深靜脈血栓(deep vein thrombosis，DVT)或肺栓塞，不適宜抗凝治療者；(4)PFO相關腦梗死/TIA，使用抗血小板或抗凝治療仍有復發(fā)；(5)隱源性卒中或外周栓塞合并PFO，有右心或植入器械表面血栓；(6)年齡>16歲的PFO(有明確反常栓塞證據者，年齡可適當放寬)，建議行經導管PFO封堵術。2020年，繼美國神經病學學會確定PFO封堵在隱源性卒中二級預防中的作用(可將卒中5年復發(fā)風險降至3.4%)后[21]，我國隨即制定了《卵圓孔未閉相關卒中預防中國專家指南》[27]，有效指導了國內臨床實踐[28]。該指南建議：(1)年齡16～60歲，血栓栓塞性腦梗死伴PFO患者，未發(fā)現(xiàn)其他卒中發(fā)病機制，PFO伴ASA或中至大量RLS或直徑≥2 mm，建議行經導管封堵PFO術(Ⅰ類，A級)；(2)傳統(tǒng)血管風險因素(如高血壓、糖尿病、高脂血癥或吸煙等)少，全面評估(包括長程心電監(jiān)測除外房顫)后未發(fā)現(xiàn)其他卒中機制，PFO伴ASA、中至大量RLS或直徑≥2 mm，年齡>60～65歲者(特殊情況年齡可以適當放寬)，建議行經導管PFO封堵術(Ⅱa類，C級)；(3)年輕、單一深部小梗死(直徑<1.5 cm)，PFO伴ASA、中至大量RLS或直徑≥2 mm，無小血管疾病的危險因素如高血壓、糖尿病或高脂血癥等，建議行經導管PFO封堵術，且年齡可適當放寬(Ⅱa類，C級)；(4)PFO相關卒中，合并明確DVT或肺栓塞，不具備長期抗凝條件，建議行經導管封堵PFO術(Ⅱa類，B級)。

3 小結與展望

縱觀歷史長河，無論國外還是國內，經導管封堵PFO預防卒中都經歷了一波三折的發(fā)展過程。直至近期國內外循證醫(yī)學證據的不斷推陳出新，尤其是《卵圓孔未閉相關卒中預防中國專家指南》的推出，為我國PFO的規(guī)范化治療提出了明確建議。當然，我們應該清楚地認識到，若PFO介入治療適應證掌握不當，易發(fā)生嚴重術后并發(fā)癥，尤其低齡兒童更應慎重。心內科醫(yī)生應遵循相關指南及專家共識，嚴格掌握適應證的選擇，并加強與神經內科、影像/超聲醫(yī)學科的相互協(xié)作，創(chuàng)建以患者為中心的團隊研究和醫(yī)療服務模式，篩查出真正需要治療的高危PFO患者，并為其選擇最合理的治療方案，以促進PFO介入封堵技術更加規(guī)范、持續(xù)、健康發(fā)展。

作者貢獻：何璐負責資料收集、論文撰寫；張玉順負責論文修訂、審校。

利益沖突：無