我國早產兒視網膜病發病率的Meta分析

任軍麗，楊柳，黎燕，黃麗娟，李雪嬌，李海鴻

早產兒視網膜病（retinopathy of prematurity，ROP）是一種早產兒增殖性視網膜病變。正常視網膜內的血管大約從妊娠中期開始生長，至足月時血管形成，早產兒由于受胎齡限制其視網膜血管生長未完成，導致血管的異常增生，逐漸轉變為ROP[1]。ROP輕者局部可形成新生血管，重者可導致視網膜脫離、并發白內障、繼發青光眼，最終使早產兒失明。ROP早期（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期）可通過視網膜冷凝、激光或抗血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）等治療；但晚期（Ⅳ、Ⅴ期）ROP治療效果較差且費用較高[2-3]。因此，篩查是早期發現ROP以及早期干預的前提和關鍵措施，對減少兒童致盲率及視力損傷具有重要意義。本研究通過檢索國內外有關中國ROP發病率的文獻，采用Meta分析的方法對ROP流行病學現狀進行分析，以期為ROP的防治提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索方法檢索PubMed、Web of Science、Cochrane Library、Embase、CBM、CNKI、Wanfang Data和VIP數據庫中關于中國ROP流行特征的橫斷面研究，檢索時間為從建庫到2020年12月，并追溯納入文獻的參考文獻，以補充相關文獻。檢索詞采用主題詞和自由詞相結合的方法，中文檢索詞包括“早產兒”、“未成熟兒”、“視網膜”、“視衣”、“網膜”、“眼球內膜”、“發病率”、“流行率”、“現患率”、“流行病學”、“發生率”、“早產兒視網膜病”；英文檢索詞包括“epidemic”、“Incidence”、“Prevalence”、“Morbidity”、“occur”、“screen”、“Prematurity Retinopathy”、“Retrolental Fibroplasia”、“retrolental dysplasia”、“retrolenticular fibroplasia”、“retrolental fibros”、“retinopathy of prematurity”、“Retinal Disease”、“Premature Birth”、“Preterm Birth”、“Infant”、“newborn”、“neonatal”、“premature”、“very low birth weight”、“low birth”、“VLBW”、“LBW”、“China”。

1.2 納入和排除標準納入標準：①研究對象為胎齡＜37周的早產兒；②研究類型為橫斷面研究。排除標準：①重復研究；②樣本量＜1 000例；③未報告調查具體時間、地點；④數據不完整的文獻；⑤非中英文文獻。

1.3 文獻篩選和資料提取由2名研究者根據納入排除標準獨立篩選文獻、提取資料并互相核對，如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除與主題明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。若原始研究缺乏對本研究非常重要的信息則通過郵件、電話聯系原始研究作者獲取相關信息。資料提取內容包括作者信息、調查地區、篩查標準、測量工具、調查人數和患病例數。

1.4 納入研究的質量評價根據美國衛生保健質量和研究機構（Agency for Health care Research and Quality，AHRQ）推薦的11條標準對納入文獻進行質量評價[4]。質量評價由2名研究者分別單獨完成，意見有差異時，經過商討達成一致。

1.5 統計學方法總體風險評估采用隨機效應模型，亞組分析目的是探討異質性的來源。采用Stata 12.0軟件進行單個率的Meta分析，計算合并后發病率及相應的95%CI，結合I2和Q檢驗進行異質性檢驗，I2＞50%時表明研究間存在異質性，采用隨機效應模型合并統計數據分析進一步探究異質性來源；I2≤50%時通過固定效應模型合并分析。找出異質性的來源后通過亞組分析，其分組因素包括患者性別、地區分布（以秦嶺-淮河為界劃分南北）、胎齡、檢測工具及診斷標準。納入研究組間差異采用χ2檢驗進行發病率的比較。通過Begg’s秩相關檢驗和Egger回歸分析監測文獻的發表偏倚。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索及篩選流程初檢獲得相關文獻1 668篇，通過逐層篩選最終納入28項橫斷面研究[5-32]，包括24篇中文文獻，4篇英文文獻，總計75 572例患者。文獻檢索與篩選流程見圖1。

圖1 文獻檢索流程圖

2.2 納入研究的基本特征和質量評價結果納入的28項橫斷面研究中，其中26篇文獻報告了具體研究地點，2篇僅提“中國”二字。按照地理區域劃分，18篇文獻描述了南方地區ROP的發生率，8篇文獻研究了北方地區ROP的流行病學特征（南方是指秦嶺淮河以南，北方是指秦嶺淮河以北）。在篩查標準方面，6篇研究采用中國ROP篩查指南，20篇研究采用國際ROP篩查標準，2篇文獻未報道篩查標準。偏倚風險評價結果顯示，高質量研究16篇，中質量研究12篇。納入研究的基本特征及質量評價結果見表1。

表1 納入文獻的基本特征和質量評價結果

2.3 Meta分析結果

2.3.1 總發病率共納入28項研究，報道的ROP發病率為5%~20%。各研究間異質性較大（I2=80.4%，P=0.000），采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示中國ROP發病率為12.6%（95%CI：11.1%～14.1%）。見圖2。

圖2 ROP發病率的森林圖

2.3.2 亞組分析按照性別、胎齡、體質量、地區、測量工具和篩查標準進行亞組分析，結果顯示，男性ROP的發病率與女性相當，均為16%；不同胎齡組≤30周、30～32周、≥32周ROP發病率分別為38%、21%、12%；不同體質量組≤1.5 kg、1.5～2.0 kg、≥2.0 kg ROP發病率分別為32%、11%、5%；南方地區（13%）與北方地區（13%）ROP發病率一致；不同測量工具（RetCam、間接眼底鏡）的ROP發病率分別為9%、15%；不同診斷標準（中國ROP篩查指南、ROP國際分類標準）的ROP發病率分別為7%、13%。見表2。

表2 ROP發病率的亞組分析

2.4 發表偏倚檢測總發病率的漏斗圖、Begg’s秩相關檢驗（Z=0.65，P=0.514）與Egger回歸分析（t=-1.4，P=0.172）均顯示無明顯發表偏倚。見圖3。

圖3 ROP發病率的Begg’s圖

3 討論

檢測ROP的主要目的是為了動態觀察ROP的消長情況，發現影響ROP的可疑因素，以便為病因學研究提供線索。正常發育情況下，妊娠36周時胎兒的視網膜血管到達鼻翼鋸齒孔，40周時到達顳骨鋸齒孔，導致小胎齡兒視網膜血管發育不完善。全世界每年約有1 500萬例的早產兒，早產兒出生率約為11%[33]。ROP是發生于新生兒（尤其是早產兒）的主要致盲性及低視力眼病，占兒童盲的6%～18%，其中30%～72%均屬于可避免、可控的致盲性眼病[34]。據統計，我國每年約有30～40萬早產兒出現視網膜病變，其中6%～13%伴有致盲風險[35]。

本研究納入了28項研究，共75 572例研究對象，覆蓋了23個省、市、自治區，結果顯示中國ROP發病率為12.6%，與法國（15%）[36]發生率相似，但低于加拿大（40.4%）[37]、印尼（18%～30%）[38]及伊朗（23.5%）[39]。

目前ROP的發病率與性別的關系尚存在爭議。本研究發現女性ROP的發病率與男性差異無統計學意義，但伊朗研究顯示男性ROP發病率高于女性[39]。究其原因，可能與其性別觀念有關，女嬰兒的成活率低于男嬰兒，同時還存在入院率偏倚。

本研究根據胎齡、體質量進行亞組分析發現，ROP發病率隨著胎齡增加呈下降趨勢，與體質量呈負相關。早產兒和低體質量兒由于宮內生理性視網膜發育遲緩，視網膜血管發育延遲，導致視網膜缺血缺氧，刺激缺氧誘導因子，誘發VEGF大量釋放，刺激未成熟視網膜新生血管的異常增生，導致ROP的發生；同時早產兒和低體質量兒機體免疫力相對較低且身體各器官系統發育不全，合并癥較多，而各種醫療操作（如吸氧、光療等）都是發生ROP的高危因素。

按照研究地域將26篇文獻分為北方（8篇）和南方（18篇），南方ROP發病率與北方差異無統計學意義。本研究地域遍及我國23個省、市、自治區，主要集中于東部發達地區，西部地區鮮少報道，這與各地區的篩查理念、設備條件、專業人員和技術水平的限制有關。因此，目前ROP篩查工作的開展尚不普遍，也不均衡，覆蓋面和普及率有待提高。

本研究發現雙目間接檢眼鏡（binocular indirect ophthalmoscope，BIO）的ROP發病率高于RetCam。可能與BIO被廣泛應用于臨床有關，該檢查設備由中國早產兒視網膜病變篩查指南推薦；RetCam是近年來一種新興的視網膜檢測儀，該設備昂貴，購置需要相關醫院的大力支持，地縣級醫院尚未普及應用。有對照研究顯示RetCam和間接眼底鏡篩查ROP具有較高一致性[40]，但此研究為一個單中心設計，因此RetCam診斷能力仍需要大樣本、多中心研究進行評估。篩查的標準有待進一步規范。

本研究還分析了不同篩查標準的ROP發病率，按照國際分類標準篩查的ROP發病率高于中國篩查指南的ROP發病率。國際篩查指南推薦ROP篩查的新生兒出生體質量＜1 500 g；我國篩查指南標準是出生體質量＜2 000 g。ROP的篩查是具有地域性的，按照本地區ROP的發病率和危險因素才能制定適合本地區的篩查標準，因此應加強關注當地早產兒的出生率和監護水平；同時擴大高危新生兒的篩查范圍，降低漏診率。

本研究也存在一定的局限性：①盡管本研究嚴格限制納入排除標準，但單個率Meta分析的納入研究間異質性主要受納入研究樣本量差異大小的影響，因此可能無法將異質性控制在一定范圍內，但這對研究結果的準確性無決定性影響[41]；②納入文獻均為橫斷面研究，受研究設計限制，偏倚風險不可避免；③數據主要來源于南方，北方地區的數據缺乏，可能會對結果造成一定差異。④本研究通過公式計算得出ROP橫斷面調查樣本量不低于1 000，排除了樣本量不足1 000的研究，可能會對研究結果造成一定影響。

綜上所述，我國ROP的發病率為12.6%，低出生體質量、胎齡較小是ROP的重要危險因素。目前發達國家發生嚴重ROP的病例數呈下降的趨勢，而發展中國家因未及時診治而導致失明的早產兒居多。因此要加大各地區ROP篩查普及力度，建立適合本地區的篩查標準；加強眼科醫生的專業技術培訓；做好新生兒家屬健康宣教工作，提高其對ROP的重視度；建立健全新生兒眼底篩查隨訪制度。早期診斷及早預防對早產兒的健康具有重要的意義。