2013—2020年新生兒重癥監護病房罕見病現況調查

蘇愛玲，余章斌，陳玉林，朱金改，錢苗

罕見病為一組疾病的統稱，目前國際上已甄別出的罕見疾病約6 000～8 000種[1]。由于世界各國種族、人口數量、經濟發展水平和醫療保障承受能力等不同，各國對罕見病定義不盡相同[2-5]。2010年中華醫學會提出罕見病專家共識，成人患病率＜1/50萬，新生兒發病率＜0.1‰的遺傳病可作為罕見病[6]。我國對罕見病暫無明確的立法規定，2018年5月國家衛生健康委員會等五部委聯合制定了《第一批罕見病目錄》，其中包含121種罕見病，為我國罕見病管理工作提供了依據，但罕見病種類繁多，有些疾病雖未被納入第一批罕見病目錄，但根據美國罕見病網站（https://rarediseases.info.nih.gov）能夠查詢到的疾病仍歸屬于罕見病。

約80%的罕見病由遺傳缺陷引起，多具有遺傳異質性，好發于兒童，且致死致殘率高達75%，所以加強臨床醫生對兒童尤其嬰幼兒罕見病的認識，能提高兒童生存率及生存質量，改善預后，減少減輕家庭、社會經濟負擔，進而改善和提高人口素質[7-8]。本研究對南京醫科大學附屬婦產醫院（我院）近幾年明確的罕見疾病的檢出率、臨床特征、基因缺陷和后期隨訪等情況進行總結，以期對廣大臨床兒科醫生有所幫助。

1 對象與方法

1.1 研究對象選取2013年1月—2020年12月在我院出生且在新生兒重癥監護病房（neonatal intensive care unit，NICU）治療的新生兒，且經血、尿串聯質譜篩查或基因檢測明確為罕見病的患兒為研究對象。本研究為回顧性研究，通過我院醫學倫理委員會審批（批號：寧婦倫字【2018】54號），并獲所有患兒監護人知情同意。

1.2 檢測方法新生兒出生72 h后采集足跟血3大滴，直接采集到濾紙片上，要求血斑直徑＞8 mm，浸透濾紙正反兩面，在室溫條件下自然風干，檢查合格后存放于篩查專用塑料袋中，密閉保存在2～8℃冰箱中，集中將血樣送篩查實驗室檢測，行串聯質譜篩查技術明確。串聯質譜篩查采用芬蘭公司生產的超高效液相質譜聯用儀（TQD），用非衍生化法多種氨基酸、肉堿等測試試劑盒將標本離子化，根據不同離子運動行為及質荷比將離子分開，獲得質譜圖，篩查出的可疑陽性新生兒及時電話告知其復查，對疑似病例進行基因突變分析。生后72 h內發病且懷疑遺傳代謝性疾病患兒送檢血尿濾紙片至我院篩查中心行串聯質譜技術明確，懷疑基因疾病者送至外院（嘉檢醫學）行臨床外顯子測序技術明確。

2 結果

2.1 罕見病種類及檢出率我院2013—2020年NICU住院率大約9.84%～12.25%。篩查出的34例罕見病中男19例，女15例。2013年罕見病檢出率在0.43‰，2016年和2017年檢出率約1‰，2020年檢出率達4.39‰，2019年、2020年罕見病檢出率明顯上升。見表1。34例罕見病包括神經肌肉-骨骼疾病4例，遺傳代謝性疾病18例，內分泌疾病2例，染色體缺失、異常6例（貓叫綜合征4例，7q36缺失綜合征1例，Prader-Willi綜合征1例），免疫系統疾病1例，其他3例，其中遺傳代謝性疾病占比最高（約占53%），其次為神經肌肉-骨骼疾病（約占11%）。見表2。經我院新生兒生后常規串聯質譜篩查診斷的罕見病共15例，主要為先天性腎上腺皮質增生癥（10例），部分輕癥甲基丙二酸血癥（5例），其余19例均通過外院臨床外顯子測序技術確診。

表1 罕見病年度及性別分布情況

表2 34例罕見病患兒的疾病分類

2.2 臨床特征及實驗室檢查本研究中的罕見病患兒絕大部分為足月兒，5例為早產兒，根據疾病種類不同，其各自的臨床表現及實驗室檢查各有不同。遺傳代謝性疾病主要經篩查發現。1例甲基丙二酸血癥患兒因為吃奶差入院，后經足跟血篩查明確；1例肉堿-酰基肉堿轉移酶缺乏癥患兒因為心跳呼吸驟停入院，經胸外按壓、正壓通氣和糾正電解質紊亂等綜合治療后，存在難以糾正的高鉀血癥，頻繁心跳驟停，緊急送檢血、尿液串聯質譜及基因檢測，血、尿片篩查2 h回報結果，家屬最后放棄治療。瓜氨酸血癥主要表現為肝內膽汁淤積，肝臟腫大，肝功能異常。先天性腎上腺皮質增生癥主要為失鹽型，表現為皮膚著色深，外生殖器有或無性畸形，嚴重者脫水貌，體質量不增，實驗室檢查17α-羥孕酮升高，低鈉、高鉀血癥。目前臨床上，新生兒肌小管肌病和桿狀體肌病發病較多，主要表現為母體妊娠期羊水多，生產時多有窒息史，生后全身肌張力低下，生后需呼吸機支持，長期呼吸機治療不能脫機。貓叫綜合征、Prader-Willi綜合征、7q36缺失綜合征和CHARGE綜合征等患兒均有小下頜、腭弓高和吸吮困難等臨床表現。魚鱗病患兒皮膚魚鱗樣脫皮，成骨發育不全，四肢短小，懷疑有基因方面疾病。先天性高胰島素血癥和新生兒糖尿病患兒臨床表現為難以糾正的低血糖、高血糖癥狀。結合上述臨床表現，懷疑存在基因、染色體方面疾病，進而結合基因檢查明確診斷。見表3。

表3 34例罕見病患兒的臨床特征及實驗室檢查

2.3 基因檢測結果本研究34例罕見病中31例為常染色體顯性或隱性遺傳病，1例肌小管肌病屬于X染色體連鎖遺傳，2例無明確遺傳方式，大部分父親或母親攜帶致病基因，少部分是由于新發突變所致。見表4。

表4 基因檢測結果

2.4 預后及遠期隨訪34例患兒中8例死亡，包括4例放棄治療后出院立即死亡，4例放棄治療后出院存活一段時間后死亡。19例患兒到目前為止生長發育基本正常，主要為遺傳代謝性疾病和內分泌疾病，通過特殊飲食、藥物或手術能有效治療。6例患兒存在不同程度的發育落后，1例貓叫綜合征患兒失訪。見表5。

表5 預后及隨訪情況

3 討論

罕見病的發病率極低，但會嚴重危害人類健康，有研究根據罕見病相關知識庫和數據庫，評估罕見病種類已超過一萬種[9-10]。由于發病率低，臨床醫生認識不足，漏診、誤診率高，診斷困難，我國罕見病平均診斷時間為5～30年，誤診率達65.6%。隨著遺傳代謝性疾病篩查的普及以及臨床醫生對罕見病認識度逐漸增加，罕見病檢出率逐年增高[11-12]。目前我院常規行血片串聯質譜檢測，包括29種遺傳代謝性疾病，先天性腎上腺皮質增生癥及甲基丙二酸血癥等疾病包含其中，因此我院這2種疾病檢出率高。對一些臨床高度懷疑的基因方面疾病，我院送檢基因檢測公司行臨床外顯子測序，該技術所需樣本量少，無需檢測基因中的非編碼序列，更經濟，且不需要提前預測致病基因，更適用于診斷困難的罕見病患兒。罕見病多是由于遺傳物質改變引起的遺傳性疾病，研究表明，大多數罕見病與遺傳密切相關，且幾乎所有單基因遺傳病均可診斷為罕見病[13]，我院篩檢出的遺傳代謝病絕大部分屬于這種。

有些罕見病發病時病情危重，來勢兇險，如甲基丙二酸血癥、肉堿-酰基肉堿轉移酶缺乏癥，需要緊急識別，臨床醫師尤其是新生兒科醫師要逐步建立這方面意識，臨床上如出現不明原因的抽搐、昏迷，排除常見疾病后，需考慮遺傳代謝病，及時留取血尿濾紙片標本及完善基因檢查[14-16]。貓叫綜合征、7q36缺失綜合征及CHARGE綜合征患兒臨床表現均有特殊面容，如眼距寬、鼻梁低、小下頜和耳位低等，存在不同程度發育落后，給家庭及社會帶來沉重的經濟和心理負擔[17-20]。有些罕見病無明顯特異性臨床表現，如新生兒糖尿病、先天性高胰島素血癥和Pendred綜合征，需經輔助檢查發現異常，因此需臨床醫生密切關注。罕見病致死致殘率高，對有不良妊娠史、不明原因流產、生化妊娠和胚胎停育等患者，要做產前咨詢和遺傳咨詢，對有明確此類遺傳病患兒的父母，孕育下一胎前要做詳細的遺傳咨詢，必要時要做植入前遺傳學診斷。

由于罕見病種類繁多，一小部分罕見病，如苯丙酮尿癥，通過特殊飲食治療[21]，先天性腎上腺皮質增生癥通過補充糖皮質及鹽皮質激素治療[22]，能有效控制病情，但絕大部分罕見病需要對癥治療，康復訓練以及心理干預。基因藥物是目前針對罕見病治療的研究熱點。基因藥物治療，尤其針對單基因病，通過糾正基因缺陷達到治療目的，2016年歐洲藥品管理局（European Medicines Agency，EMA）批準干細胞基因療法（Strimvelis）上市，該藥利用干細胞基因療法治療腺苷脫氨酶缺陷所致的重癥聯合免疫缺陷癥[23]。不可能每種疾病都有對癥的基因治療藥物，因此優生優育才是關健。

近幾年我院罕見病檢出率明顯上升，歸功于臨床醫生加強了對罕見病的認知，對難以解釋的疾病，如疑似罕見病，能做到及時快速送檢，提升了檢出率。有些基因檢測結果有異常，但臨床不致病，本研究已排除在外。另一方面，新生兒疾病篩查技術的提高也提升了罕見病的檢出率。但罕見病發病率低，信息不完整，導致大部分醫生很難積累相關的診斷和治療經驗，常使患兒因無法及時確診而得不到適當的治療，因此依托“十三五”國家重點研發計劃精準醫學重點專項“罕見病臨床隊列研究”項目，2016年我國建立了中國國家罕見病注冊登記系統（https://www.nrdrs.org.cn）[24]，該系統登記罕見病患者基本信息、臨床表現，診斷及治療等臨床和生物樣本信息，為今后臨床醫生診療提供依據及參考，我院擬加入此登記系統。近年來，不孕婦女越來越多，輔助生殖技術得到長足發展，為廣大家庭帶來福音，在進行輔助生殖技術前進行遺傳學篩查能在根本上減少罕見病、遺傳病發生，尤其對有生育異常胎兒史的家庭，遺傳篩查或基因篩選尤為關鍵[25]。

因此，加強兒科、產科和產前咨詢醫生的培訓，讓其認識到罕見病的存在尤其重要。建議加強對兒科醫生在罕見病領域的培訓，提高臨床醫生對罕見病的認識，并將更多的罕見遺傳代謝性疾病納入新生兒篩查項目，使患兒能盡早被診斷，獲得及時治療。為了能從根本上杜絕此類疾病發生，尤其需要產前咨詢、優生優育科醫生詳細了解父母情況，對有家族遺傳病或特殊疾病的家庭，或曾有過異常妊娠的家庭，做好遺傳學及基因方面篩查，杜絕再孕異常胎兒發病風險。優生優育，利在千秋。