基于CT平掃的影像組學模型在預測老年人腰椎骨質疏松中的價值

蔣樂真，郭藝帆，蘇潔惠，林文瀟，吳愛琴，白光輝

1.溫州醫科大學附屬第二醫院 放射影像科，浙江 溫州 325027；2.浙江中醫藥大學附屬第一醫院 放射影像科，浙江 杭州 310006

骨質疏松癥以骨骼力學強度下降致骨折風險上升為特征[1]，其發病率不斷升高，現已成為一個不容忽視的公共衛生問題[2]。盡管骨質疏松癥的發病率很高，但它具備特定的診斷工具，有效的治療方案和預防方法，其篩查可以幫助確定哪些患者將從干預中受益，從而潛在地減少其所帶來的社會和經濟負擔[3]。

影像組學涉及到定量指標的提取，即醫學圖像中的影像組學特征，經高級數據模型算法進一步分析可發現肉眼無法識別的影像特征[4-5]。影像組學分析可能有助于評價小梁骨的微結構變化[6-8]。骨密度（bone mineral density, BMD）只是骨強度一個量化因素，質的因素同樣不可缺少，骨質好壞可根據骨組織結構進行評估。影像組學或能將腰椎CT圖像中所包含的骨質結構信息量化并應用于診斷。本研究采用腰椎CT平掃圖像進行影像組學分析，評估其在中老年人腰椎骨質疏松診斷中的臨床價值。

1 對象和方法

1.1 對象 收集2020年7月至2020年10月于溫州醫科大學附屬第二醫院行腰椎CT檢查及雙能X線吸收測定法（dual energy X-ray absorptiometry, DXA）檢查的患者。納入標準：①年齡＞45歲；②在腰椎CT檢查后1個月內完成DXA檢查；③腰椎CT平掃檢查中包含薄層CT掃描。排除標準：①患有影響骨代謝的各類疾病；②長期服用糖皮質激素或其他影響骨代謝的藥物；③腰椎多發腫瘤，如骨髓瘤、轉移瘤等。經篩選共納入66例，年齡48～92（67.9± 9.0）歲。在這些腰椎中，存在偽影、骨折、壓縮變形的腰椎被排除。本研究獲得溫州醫科大學附屬第二醫院倫理委員會批準。

1.2 方法

1.2.1 腰椎DXA檢查及分組：采用美國GE公司的Lunar Prodigy雙能X線BMD儀測量腰1～4椎體正位BMD。掃描儀精確度誤差為0.68%，最小有意義變化值為1.88%，每日測量前均對儀器質量進行校正。參考骨質疏松的影像學與BMD診斷專家共識[9]，根據DXA檢查結果將對腰椎進行分組，標準如下：T值≤-2.5標準差（standard deviation, SD）為骨質疏松，T值＞-2.5 SD為非骨質疏松（低骨量和正常）。對于患者的骨質疏松癥診斷，除沿用上述相同標準外，一旦影像學檢查確診脆性骨折，無論DXA的檢查結果是否達到骨質疏松診斷標準，該患者即可診斷骨質疏松[9]。根據是否具有骨質疏松進行分層抽樣，以7:3的比例將各腰椎分配至訓練組和驗證組。訓練組中所有腰椎都被用來訓練預測模型，而驗證組中的腰椎被用來評價預測模型的性能。

1.2.2 腰椎CT檢查：采用Philips Brilliance 16 螺旋CT機及GE Optima CT660 CT機，掃描方法：患者仰臥位，雙手上舉抱頭，行腰椎螺旋掃描。掃描范圍：根據腰椎側位定位像，包括腰1至腰5椎體。掃描條件：管電壓120 kV，管電流250 mAs，層厚 1 mm，層間隔1 mm，螺距1.063。

1.2.3 圖像分割：將腰椎CT平掃薄層圖像導入3D Slicer 4.10.0軟件中，對腰椎CT平掃圖像中的三維感興趣（region of interest, ROI）逐層勾畫。首先，沿著腰椎椎體骨皮質內側緣、椎體與椎弓根交界處手動勾畫得到ROI-A，骨島、增生及終板變性等異常區將從ROI-A中手動剔除。然后，在ROI-A的基礎上，使用Margin模塊中的Shrink功能將ROI-A邊緣向內縮減2 mm以得到最終用于特征提取的三維ROI-B（見圖1）。所有腰椎ROI勾畫均由醫師A（從事骨肌影像診斷工作9年）完成。間隔1個月后，隨機選擇30個腰椎由醫師A和B（醫師B，從事骨肌影像診斷工作7年）分別勾畫，分別用于觀測者內與觀測者間的一致性檢驗。

圖1 腰椎椎體骨松質ROI手動勾畫示意圖

1.2.4 影像組學特征提取：應用AK軟件（Artificial Intelligence Kit，GE Healthcare，美國）中的PyRadiomics模塊進行影像組學特征提取，共提取 1 316個特征，可大致分為以下幾類：一階特征，形狀特征，灰度共生矩陣（gray level co-occurrence matrix, GLCM），灰度尺寸區域矩陣（gray level size zone matrix，GLSZM），灰度游程長度矩陣（gray level run length matrix，GLRLM），鄰域灰度差矩陣（neighbouring gray tone difference matrix, NGTD），灰度相關矩陣（gray level dependence matrix, GLDM）。本研究提所取影像組學特性的詳細描述可參見PyRadiomics文檔 （http://pyradiomics.readthedocs.io）。

1.2.5 影像組學特征選擇與影像組學模型構建：計算組內相關系數（interclass correlation coefficient, ICC）以評估觀察者內和觀察者間的一致性，ICC值＞0.90的特征將被保留。對符合一致性要求的特征數據進行預處理，包括使用中位數替換異常值及缺失值，然后進行數據標準化，以消除量綱的影響。在完成數據預處理后，使用最大相關性最小冗余度（min-redundancy and max relevance, mRMR）算法對特征進行降維，消除冗余和不相關的特征，本研究將保留了10個特征。使用最小絕對收縮和選擇算子（least absolute shrinkage and selection operator, LASSO） Logistic回歸算法從保留的特征中選取出與腰椎骨質疏松診斷最相關的非零系數特征，并對所選特征相應的加權系數進行線性組合，以計算每個腰椎體影像組學評分（Rad-score）。采用受試者工作特征（receiver operating characteristic, ROC）曲線下面積（area under the curve, AUC）、準確率、靈敏度、特異度評估影像組學模型預測性能。通過繪制校準曲線和Hosmer-Lemeshow檢驗評價模型擬合度，P＞0.05表明沒有偏離擬合。

1.3 統計學處理方法 采用R3.6.1進行數據分析。計量資料以±s表示，2組間比較采用獨立樣本t檢驗；計數資料以例和率表示，2組間比較采用χ2檢驗。使用Wilcoxon秩和檢驗進行Rad-score的組間比較。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料 在納入的66例受檢者中，患有骨質疏松癥的患者43例，未患有骨質疏松癥的患者23例。共有264個腰椎，其中237個腰椎符合研究要求，根據DXA檢查結果，骨質疏松組的腰椎共95個，非骨質疏松組的腰椎共142個。骨質疏松癥患者與非骨質疏松癥患者的年齡、體質量指數差異均無統計學意義（P＞0.05），性別差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 骨質疏松癥和非骨質疏松癥患者的一般資料比較

2.2 影像組學模型構建與評估 從ROI中共提取1 316個影像組學特征。在觀察者內和觀察者間一致性檢驗中，ICC值＞0.90的特征共有871個。采用mRMR算法進行特征去冗除雜，保留前10個相關性大的特征。接著使用LASSO算法和十折交叉驗證將保留的特征精簡為7個最優的特征，并基于這些特征構建影像組學模型（見圖2A）。構建模型的特征乘以各自對應系數之和，即是對應患者的Rad-score（見表2）。訓練組和驗證組中骨質疏松腰椎的Radscore均高于非骨質疏松腰椎，且差異有統計學意義（均P＜0.001，見圖2B）。

表2 篩選出的影像組學特征及其相應系數

圖2 影像組學模型構建特征以及骨質疏松腰椎和非骨質疏松腰椎Rad-score在訓練組、驗證組中的差異

影像組學模型在訓練組和驗證組的AUC值分別為0.908（95%CI=0.863～0.952）和0.935（95%CI= 0.873～0.996），顯示該模型對腰椎骨質疏松良好的預測能力（見圖3）。校準曲線表明影像組學模型的診斷結果與DXA檢查結果間一致性在訓練組及驗證組均較好（見圖4），且經Hosmer-Lemeshow檢驗顯示均P＞0.05。

圖3 基于CT平掃影像組學模型預測腰椎骨質疏松的ROC曲線

圖4 影像組學模型校準曲線

3 討論

骨質疏松癥是一種以骨骼脆性增加為特征的疾病，該病的發生主要歸咎于BMD和骨質量的減低，背痛、無明顯創傷的骨折（通常發生于脊柱、髖部、橈骨遠端和肱骨近端）和BMD減低是其常見的臨床表現。在骨質疏松癥的診斷中，BMD的測量具有重要價值，目前DXA和定量CT（quantitative computed tomography, QCT）是BMD測量的主要技術手段[9]。DXA輻射劑量低，是當前BMD測量中應用廣、認可度高的一種手段，腰椎、髖部及前臂是其主要的測量部位[9]。由于DXA的平面投影成像技術原理，體質量、脊柱側凸、骨質增生、椎體骨折和血管鈣化等因素均會影響DXA的BMD測量，導致測量結果的準確性下降、骨質疏松患者的漏診[10-11]。 QCT的測量結果并不受脊柱退變、側凸和體質量等因素影響[12]，相對于DXA能夠提供更為準確的診斷。然而，輻射劑量一直是臨床和患者持續關注的問題。單獨QCT掃描的輻射劑量高于DXA，應采用低劑量CT掃描技術，但QCT被推薦與胸、腹部或髖部等CT掃描同時進行而不增加額外的輻射劑量[13]。本研究所構建的影像組學模型同樣不需要在原有檢查中增加額外的輻射劑量，同時為單個腰椎骨骼脆性評估提供了骨質相關的定量結果。此外，腰椎一直是DXA和QCT測量BMD常用部位，而基于腰椎CT平掃所建立的影像組學模型在臨床實踐中有著龐大的受眾。已有研究者通過腰椎MRI建立影像組學模型對骨質疏松癥進行分析得到較高的診斷價值，但對于有幽閉恐懼癥、體內有金屬植入物等無法進行磁共振檢查的患者有一定局限性，且時間長、費用較高。本研究采用CT檢查，雖存在一定的輻射性，但覆蓋面廣、成本低、速度快、受眾人群多。因此，本研究基于腰椎CT平掃構建的中老年人腰椎骨質疏松預測模型是適應當前臨床環境的。

影像組學特征能夠反映組織和病變的特征，如異質性和形狀，大致可分為以下幾類：基于統計學的、基于模型的、基于變換的、基于形態學的、基于銳利度的[4]。每種分類都包含不止一種特征提取算法，而每一種算法都可生成多種影像組學特征。研究發現，于CT圖像上提取的腰椎骨松質一階直方圖特征能夠反映骨骼完整性，但與BMD無關[14]。BMD是骨強度一個量化因素，質的因素同樣不可缺少，兩者關系密切。在骨質疏松椎體中，骨量丟失導致骨小梁變細、數量減少、小梁間隙增大，黃骨髓隨之增加[15-18]。因此，腰椎骨松質異質性主要受黃骨髓及骨小梁比例、排布的影響，而該骨松質異質性實際上是骨質好壞的評價指標。與腫瘤異質性分析不同，骨骼異質性可以在高分辨力QCT圖像上被肉眼觀測[19]。隨著骨結構分析的不斷深入，已有研究結果表明骨結構分析在診斷骨質疏松癥和骨折風險評估中也具有重要價值[20-21]。因此，通過影像組學定量分析腰椎骨松質異質性，將骨質好壞的評估定量化、數據化，可幫助臨床更好地診斷和評估骨質疏松癥。本研究共提取的影像組學特征在數量和種類上繁多，經過特征降維，最終篩選出7個特征用于構建影像組學模型，該模型在訓練組和驗證組中均表現出較高的預測效能，訓練組和驗證組的AUC值分別為0.908（95%CI=0.863～0.952）和0.935（95%CI=0.873～0.996）。鑒于既往研究發現與本研究結果，我們推測影像組學特征能夠較好地反映腰椎骨松質的異質性，進而構建出能夠較為準確預測腰椎BMD的模型。

本研究存在一定的局限性：本研究樣本量偏小，沒有設立外部驗證組，過擬合問題可能存在，將來需要進行采集大樣本多中心數據構建預測模型并進行外部驗證；由于目前尚缺乏成熟的全自動勾畫軟件，該影像組學模型在實際工作中應用存在一定的難度。手工勾畫的時間成本較高且存在一定主觀因素影響，故腰椎骨松質全自動勾畫軟件是迫切需要的；腰椎DXA的BMD測量受到諸多因素的影響，以其檢查結果評估腰椎骨量丟失存在一定的誤差，將來需要采用QCT以更準確地測量腰椎BMD。

綜上所述，影像組學能夠在CT平掃圖像中挖掘與腰椎骨松質異質性相關的定量特征，而基于這些特征所構建的影像組學模型可以較好地用于中老年人腰椎骨質疏松的預測。本研究所建立的影像組學模型，僅基于臨床易獲取的常規腰椎CT平掃檢查便可預測骨質疏松，不會額外增加患者檢測負擔，具有方便、無創、可重復的特點，故在臨床應用中具有較好的前景，可認為是一種潛在的骨質疏松癥篩查工具。