乳腺黏液微乳頭狀癌1例

王園園，魏紅權，劉珺，韓小于，沈增麗，潘慶

浙江省立同德醫院 病理科，浙江 杭州 310000

乳腺黏液癌是一種比較少見的，呈惰性生物學行為，預后較好的浸潤性乳腺癌亞型。本病一般好發于中老年女性，罕見發生于年輕女性。組織病理形態特點之一是可見大量細胞外黏液，腫瘤細胞可呈梁索狀、實性片狀、實性乳頭狀或篩狀漂浮在黏液中，少數情況下腫瘤細胞可呈微乳頭狀。微乳頭狀結構的存在一般提示預后不良，黏液微乳頭狀癌總生存期和無復發生存期明顯低于傳統單純性黏液癌。筆者報道1例發生于年輕女性的乳腺黏液微乳頭狀癌病例，以提高臨床和病理醫師對本病的認識。

1 病例資料

患者，女，38歲，因“發現右側乳房腫塊1個月”于2015年7月10日就診于浙江省立同德醫院。患者1個月前無意中發現右側乳房腫塊，表面皮膚無紅腫、疼痛，無乳頭溢液，發病以來腫塊無明顯增大。專科體格檢查：雙側乳房對稱，未見乳頭凹陷及橘皮征，觸診右乳內下象限可及一個鵪鶉蛋大小腫塊，質中，邊界清，可移動，無壓痛，左乳未及明顯腫塊。雙腋下及雙鎖骨上淋巴結無腫大。影像學檢查：乳腺超聲提示低回聲團塊。隨后局麻下行右乳腫塊切除術，術中右側乳房內下象限近乳暈處見一個2.5 cm×2.0 cm大小的腫塊。

病理檢查：淡黃灰白組織及透明膠凍樣物一堆，大小分別為2.5 cm×2.2 cm×1.5 cm和 1.5 cm×1.5 cm×0.4 cm，灰白組織切面實性，質中。鏡下觀察：大量細胞外黏液被纖維組織分隔成大小不等的黏液湖，其中漂浮有微乳頭狀細胞團，細胞團外緣呈鋸齒狀，部分有中央腔隙但無纖維血管軸心（見圖1A）。腫瘤細胞形態大小較一致呈立方或柱狀，細胞邊界不清，有的相互融合呈合胞體樣。胞漿嗜酸性，胞核深染，核仁不明顯，伴輕-中度異型增生，部分細胞呈“鞋釘樣”（見圖1B），未見明顯核分裂象及砂礫樣鈣化。黏液區周圍為伴有擴張導管的實性區域，部分導管上皮細胞呈復層排列伴輕-中度異型增生及微乳頭狀增生（見圖1C），導管腔內充滿黏液。免疫組織化學染色（見圖2）微乳頭結構：上皮膜抗原（epithelial membrane antigen, EMA）、黏蛋白1（mucin 1, MUC1）周邊陽性（極性倒轉），雌激素受體（estrogen receptor, ER）（2+，70%），孕激素受體（progesterone receptor, PR）（2+，65%），P63、鈣結合蛋白（Calponin）殘存的小灶肌上皮陽性，細胞角蛋白（cytokeratin, CK）5/6、c-erbB-2（HER2）、突觸素（synaptophysin, SyN）、嗜鉻素A（chromogranin A, CgA）、CD56陰性，Ki-67陽性指數15%；實性區：ER（2+，70%），PR（2+，70%），P63、Calponin肌上皮陽性，HER2、CK5/6陰性，Ki-67陽性指數5%。病理診斷： （右乳）黏液微乳頭狀癌，周圍見部分低級別導管原位癌，微乳頭亞型，未見淋巴管和血管侵犯。臨床進一步行乳腺區段擴大切除術+前哨淋巴結活檢術，術后病理檢查，原手術野未見癌組織殘留，（上、下、內、外、基底）各手術切緣陰性，前哨淋巴結4顆未見癌轉移。術后隨訪3年無復發轉移。

圖1 腫瘤組織病理染色

圖2 免疫組織化學染色EnVision法檢測腫瘤組織相關蛋白表達

2 討論

乳腺黏液癌臨床罕見，占所有乳腺癌的1%～7%[1]。純黏液癌（pure mucinous carcinoma of breast，PMC）的細胞外黏液成分大于90%，PMC又進一步分為A型和B型，A型細胞少，無神經內分泌分化，B型富細胞，具有不同程度的神經內分泌分化。PMC的腫瘤細胞可以呈實性片狀、篩孔狀、小簇狀漂浮在細胞外黏液內。少數情況下腫瘤細胞可以排列成小實心桑椹樣或是類似大小的中空小管狀結構，但缺乏纖維血管軸心，即微乳頭狀結構。2002年NG等[2]報道了5例黏液微乳頭狀癌（mucinous micropapillary carcinoma，MUMPC），并首次將其作為一種新的黏液癌亞型提出。MUMPC作為PMC的一個特殊亞型，是否可以被識別為一種形態學、臨床或基因都不同于PMC的腫瘤目前仍存在爭議。

在LIU等[3]的一項回顧性研究中，MUMPC患者的總生存期和無復發生存期明顯低于PMC，并且微乳頭狀特征被證實為黏液癌無復發生存期的獨立不良預后因素。但在XU等[4]的研究中，所有乳腺黏液癌病例均呈低至中核級別的彌漫性或局灶性微乳頭狀結構，且均未發生局部復發或遠處轉移。因此他們認為MUMPC的臨床病理特征，如高核分級、HER2擴增，可能是其臨床行為的主要原因，而不是微乳頭狀結構本身。但更多的研究表明[5-6]，與PMC相比，MUMPC發病年齡更早，常表現出更高的核級、更高的組織學分級、更高的淋巴結轉移率、更高的淋巴血管浸潤率、更高的Ki-67指數和更多的HER2擴增病例數以及更短的無進展生存和遠處無病生存期。并且微乳頭狀結構的占比、淋巴血管浸潤率和腫瘤大小被認為是淋巴結轉移的顯著和獨立不良預后因素。因此MUMPC在臨床表現和疾病預后上還是與PMC有著明顯不同的，也進一步提示理醫師在診斷時應該評估腫瘤細胞的核級和微乳頭狀結構的占比，以更有利于臨床醫師識別出那些存在不良預后風險的患者。另外，分子遺傳學上[6]，MUMPC和PMC有部分分子改變重疊，但TTN、PIK3CA突變更多見于PMC，而GATA3、TP53和SF3B1突變則多見于MUMPC。因此MUMPC與PMC在基因上也可能存在一定差異。

PMC是一種預后良好的呈惰性生物學行為的腫瘤，治療上可采取乳腺區段切除或單純切除術，也可術后結合激素受體的檢測情況輔以有限的內分泌治療，考慮到MUMPC發生淋巴血管浸潤和淋巴結轉移的風險較高，一些學者建議MUMPC應更積極地進行前哨淋巴結活檢和（或）腋窩淋巴結清掃，根據淋巴結情況評估是否進行更積極的術后治療[3，6-8]。本例術前B超提示低回聲團塊，采取單純腫塊切除術，術后病理回報為乳腺MUMPC，低-中核級，微乳頭比例＞90%，后進一步行擴大切除術，術后病理檢查示前哨淋巴結未見癌轉移，為臨床I期；免疫標記ER、PR彌漫陽性，HER2陰性、Ki-67陽性指數為15%，術后隨訪3年無復發轉移。

因MUMPC的特殊生物學行為，明確診斷顯得尤為重要，在病理診斷上主要需要與以下兩種疾病進行鑒別：①乳腺浸潤性微乳頭狀癌：光鏡下二者的細胞排列模式相同，免疫組化標記EMA陽性部位均位于腫瘤細胞團的間質側。但二者的區別在于MUMPC腫瘤細胞周圍的收縮空隙被多少不等的黏液（占腫瘤體積的30%～90%）[8]所占據。②普通PMC：MUMPC為PMC的一個特殊亞型，一般來說，要求黏液癌中微乳頭狀腫瘤成分達到50%才可診斷，MUMPC中出現的“鞋釘”樣細胞、周圍黏液中的砂礫樣鈣化及腫瘤周圍同時伴發的微乳頭狀導管原位癌都可以作為診斷的佐證，免疫組織化學染色MUMPC常表達MUC1而普通的PMC則表達MUC2和MUC6。

總之，MUMPC是PMC的一種特殊亞型，其形態、生物學行為和分子特征與PMC均有一定的差別。目前國內外的報道有限，對于病理醫師來說，在黏液癌中辨別微乳頭狀結構的存在十分重要，因為微乳頭通常更具侵襲性，同樣也影響治療的選擇。