脈沖電磁場治療骨關節炎的研究進展

李蘭，周君，2

(1.南華大學附屬第一醫院康復醫學科 康復醫學中心 康復醫學實驗室，湖南 衡陽 421001； 2.四川大學華西醫院康復醫學科，成都 611130)

骨關節炎是一種慢性、退行性關節疾病，年齡、肥胖和創傷是主要危險因素，其病理改變包括滑膜炎癥、軟骨退化、軟骨下骨重塑和骨贅形成等[1-2]，可導致病變關節疼痛、活動受限，是致殘的主要原因之一，嚴重影響患者的身心健康，給患者帶來極大的痛苦[3]。骨關節炎的全球患病率不斷上升，因此探索骨關節炎安全有效的治療方法及作用機制具有重要意義。

目前治療骨關節炎的方法較多，其中物理因子療法具有無創、費用低、操作簡單和安全等優勢，在臨床和基礎研究中受到廣泛關注。脈沖電磁場(pulsed electromagnetic field，PEMF)是用于治療骨關節炎有效的物理因子治療方法之一[4]，其通過誘導組織內生物電流產生特殊的生物效應，從而達到促進組織愈合、減輕炎癥、緩解疼痛的目的，臨床療效確切[5]。國內外研究發現，PEMF對細胞因子代謝[6-7]、細胞外基質合成[8]、滑膜微環境[9]、軟骨細胞增殖和分化[10]及軟骨下骨微結構[11]等均有顯著影響?，F就PEMF治療骨關節炎的研究進展予以綜述，以期為今后的研究提供理論依據。

1 PEMF對骨關節炎的作用

骨關節炎主要臨床表現為關節疼痛、腫脹、僵硬及活動受限，雖然目前骨關節炎尚無法治愈，但多種不同藥物和非藥物治療方法可緩解癥狀、減緩關節損傷進展，保留和改善關節功能，達到減少殘疾、提高生活質量的目的。目前，對PEMF治療骨關節炎療效的認識尚不一致，但大多研究認為，PEMF應用于膝關節骨關節炎的臨床治療是安全有效的[4,12-15]。PEMF可快速、有效地減輕早期骨關節炎患者疼痛、改善膝關節功能，是一種經濟有效的骨關節炎治療手段[16-18]。與手術及藥物等治療方法相比，PEMF無不良反應，且易被患者接受。Yang等[12]發現，經PEMF治療膝關節骨關節炎患者的膝關節疼痛減輕、僵硬度降低、關節功能增強。而Chen等[13]則認為，PEMF療法在治療關節疼痛和僵硬方面沒有優勢。與對乙酰氨基酚藥物治療相比，PEMF療法減輕骨關節炎患者疼痛的作用更明顯；而與鹽酸曲馬多治療和關節內糖皮質激素藥物注射治療相比，PEMF治療的西安大略與麥克馬斯特大學骨關節炎指數評分無明顯差異，但PEMF治療無不良反應發生，表明PEMF療法較藥物治療的安全性更佳[19]。

目前關于PEMF治療骨關節炎的臨床研究較少，臨床試驗的樣本量、實驗方法的差異較大，且PEMF參數、治療周期及起始時間亦不同，故研究結果存在差異。向小娜等[20]認為，PEMF的參數選擇與骨關節炎的療效有關，通過比較不同頻率(37 Hz和75 Hz)PEMF治療骨關節炎有效性發現，75 Hz PEMF治療骨關節炎的效果更好[21]。目前，有關PEMF急性不良反應及長期應用所致不良反應的報道較少。因此，PEMF最佳治療參數及臨床應用安全性還需要多中心、大樣本臨床研究的深入探索。

2 PEMF治療骨關節炎的相關機制研究

2.1PEMF對細胞因子的影響

2.1.1PEMF與轉化生長因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β) TGF-β是參與軟骨早期形成、細胞外基質產生及骨贅形成等過程的一種合成代謝因子[22]，在軟骨代謝內環境穩態中發揮著積極的作用。研究表明，TGF-β缺乏與軟骨損傷的易感性顯著相關，TGF-β代謝失衡可能導致骨關節炎的發生[23-24]。Ciombor等[25]發現，連續6個月PEMF治療(每日1 h)可通過上調Hartley豚鼠TGF-β表達，形成有利于軟骨修復的內環境，減輕軟骨損傷嚴重程度。此外，PEMF還可增加細胞TGF-β和誘導型一氧化氮合酶的表達，加速傷口修復和組織再生[26]，表明TGF-β可能是骨關節炎軟骨修復或預防軟骨進一步退化的潛在靶因子。但TGF-β合成代謝失控則會導致組織纖維化、骨贅形成、軟骨下鈣化等病理改變，加速骨關節炎進程。

2.1.2PEMF與基質金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMP) MMP是一組可降解細胞外基質的分解代謝因子，在正常情況下，機體的MMP抑制劑——組織金屬蛋白酶抑制劑可有效預防細胞外基質降解，維持關節軟骨穩定性。但骨關節炎患者的MMP水平升高，而組織金屬蛋白酶抑制劑表達減少，使細胞外基質Ⅱ型膠原和蛋白聚糖降解，軟骨退變加速。有研究發現，PEMF可通過降低MMP-3、MMP-9 和MMP-13抑制MMP過表達引起的軟骨退變，對膝關節軟骨發揮保護作用[27]。Zhou等[28]探討PEMF抑制MMP表達的機制發現，PEMF可顯著降低組織內促分裂原活化的蛋白激酶相關信號因子胞外信號調節激酶、c-Jun、p38的表達，表明PEMF可能通過抑制促分裂原活化的蛋白激酶信號通路調節MMP-13的表達，并抑制軟骨破壞。

2.1.3PEMF與白細胞介素-1β(interleukin-1β，IL-1β)及腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α) IL-1β和TNF-α等促炎細胞因子與骨關節炎的發生發展密切相關，IL-1β可通過刺激MMP基因表達和抑制細胞外基質合成發揮其活性。Zou等[6]探索不同PEMF參數刺激髓核細胞后IL-1β與TNF-α表達及分泌情況發現，PEMF可抑制髓核細胞IL-1β與TNF-α的分泌，PEMF刺激強度越大，對IL-1β與TNF-α的抑制作用越強。PEMF可以通過抑制炎癥細胞因子的釋放，減輕組織內炎癥反應。因此，盡早抑制炎癥細胞因子的促炎作用及分解代謝作用可減緩其對關節軟骨的進一步損害，減緩骨關節炎進展。

2.2PEMF對細胞外基質的影響 膠原和蛋白聚糖是細胞外基質的重要組成成分，影響軟骨細胞生長的微環境。細胞外基質成分的改變是誘導骨關節炎發生的另一個因素，而PEMF可以促進上述細胞外基質成分的分泌。有學者用頻率為75 Hz的PEMF干預體外軟骨細胞3周，每日2 h，通過免疫組織化學染色分析發現，細胞外基質成分Ⅱ型膠原和黏多糖的含量均增加[29]。De Mattei等[30]發現，PEMF能促進牛軟骨組織培養基中基質成分的合成，形成利于軟骨細胞生存的微環境；此外，該研究還探討了不同刺激參數的PEMF對牛關節軟骨外植體蛋白聚糖合成的影響，將牛關節軟骨外植體暴露于不同頻率(2、37、75、110 Hz)、不同強度(0.5、1、1.5、2 mT)、不同干預時間(1、4、9、24 h)的PEMF中，發現雖然不同頻率對蛋白聚糖合成的影響差異無統計學意義，但1.5 mT的PEMF促蛋白聚糖合成效果最強，且從干預開始4 h起，隨干預時間的延長，蛋白聚糖合成逐漸增加[31]，提示干預強度和干預時間是影響PEMF干預軟骨蛋白聚糖合成的主要因素。以上結果體現了PEMF治療骨關節炎的積極作用，但目前的研究尚不能確定PEMF療效最大化的參數范圍。因此，通過探索PEMF療法的最佳治療參數指導臨床應用是今后研究的重點。

2.3PEMF對滑膜的影響 近年來，越來越多的學者認為，骨關節炎亦是一種以巨噬細胞浸潤為主的滑膜低度炎癥疾病[32]?；ぱ着c骨關節炎患者的關節腫痛密切相關，可導致關節炎癥細胞因子譜改變，進而加重軟骨損傷、軟骨丟失，并促進骨贅形成。而巨噬細胞在滑膜炎癥中發揮重要作用，巨噬細胞活化并產生的介質可誘發骨關節炎滑膜中的炎癥和破壞性反應的發生[33-35]。有研究通過建立C57BL/6小鼠內側半月板失穩和氣囊炎癥模型誘導滑膜炎，以探討PEMF對滑膜炎的抗炎作用及其機制，采用75 Hz、1.5 mT的PEMF進行干預(每日2 h，每周5 d，共干預2周)，結果發現，PEMF干預后機體滑膜炎評分以及IL-1β和TNF-α的表達水平顯著下降，表明PEMF可能通過增強巨噬細胞胞葬作用發揮抗滑膜炎的作用，這可能與p38的磷酸化有關[9]，也為PEMF的抗滑膜炎作用潛在機制的研究提供了新的見解。此外，PEMF還可通過上調腺苷受體(A2A和A3)的表達抑制促炎細胞因子的釋放，減輕骨關節炎患者滑膜成纖維細胞的炎癥反應[36-37]。然而，目前關于PEMF對滑膜影響的機制研究較少，靶向滑膜巨噬細胞可能成為治療骨關節炎的潛在策略。

2.4PEMF對軟骨細胞的影響 關節軟骨中唯一的細胞成分是軟骨細胞，軟骨細胞功能失?？纱蚱栖浌呛铣纱x和分解代謝過程之間的平衡，加速軟骨損傷和退變。軟骨細胞凋亡在骨關節炎關節軟骨損傷和退變的過程中起重要作用[38]，其凋亡過程受到胱天蛋白酶的調控，其中胱天蛋白酶3是關鍵的凋亡執行分子，在凋亡信號通路轉導的多種途徑中發揮重要作用。謝薇等[39]采用頻率20 Hz、強度8 mT的PEMF干預行前交叉韌帶切斷術的兔骨關節炎模型，研究PEMF對兔膝骨關節炎軟骨細胞凋亡及凋亡調控蛋白的影響，發現PEMF可下調關節軟骨中胱天蛋白酶3表達，進而抑制軟骨細胞凋亡。PEMF還可改善軟骨細胞外基質成分(蛋白聚糖、黏多糖、Ⅱ型膠原)和合成代謝因子(TGF-β1)的產生，并保護軟骨結構，從而控制骨關節炎的進展[40]。在評估低頻、超低場強PEMF對體外培養的人軟骨細胞影響的研究中[41]，將人軟骨細胞連續3 d暴露于頻率0.1～10 Hz、場強0.65～1.95 uT、每日60 min的PEMF環境中，發現體外接觸頻率0.1 Hz、場強1.95 uT、每天持續60 min的PEMF對軟骨細胞存活率的影響最為顯著，表明短時間接觸PEMF即可對骨關節炎患者產生有益影響。此外，Li等[42]認為，雌激素與女性骨關節炎的發展高度相關，通過檢測X染色體連鎖凋亡抑制蛋白和Bcl-2相關X蛋白信使RNA的表達，探討PEMF對去卵巢大鼠軟骨細胞凋亡信號通路的影響發現，X染色體連鎖凋亡抑制蛋白信使RNA表達上調和Bcl-2相關X蛋白信使RNA表達下調可能是PEMF治療影響絕經后骨關節炎的機制。PEMF為促進軟骨修復提供了一種潛在的低成本、低風險、無創的治療模式，但目前缺乏更深層次的PEMF影響軟骨細胞機制的研究。

2.5PEMF對軟骨下骨的影響 關于PEMF療效的研究大部分均基于軟骨細胞和關節軟骨，很少部分通過組織學測定或測量軟骨下骨厚度和骨小梁體積評價PEMF對軟骨下骨的影響。Yang等[11]探討PEMF療法改善膝關節骨關節炎軟骨下骨顯微結構的可能機制，采用PEMF(75 Hz、1.6 mT、每日2 h)治療骨關節炎大鼠4周后發現，PEMF組骨小梁厚度、骨小梁數目和骨小梁分離度均增加；PEMF組脛骨軟骨下骨中Wnt3a、β聯蛋白和骨保護素基因的表達上調，但低密度脂蛋白受體相關蛋白5和核因子κB受體活化因子配體信使RNA水平并沒有變化，表明PEMF療法可能通過激活Wnt/β聯蛋白信號和骨保護素/核因子κB受體活化因子配體/核因子κB受體活化因子信號維持膝關節骨關節炎大鼠軟骨下骨的結構完整性。軟骨退變與軟骨下骨微觀結構與生物力學性能的改變密切相關[43]。Benazzo等[44]發現，PEMF干預1個月時，實驗組軟骨與骨的交界處成骨活動多于較假干預對照組(脈沖電磁場干預未接通電源)，而破骨活動少于假干預對照組；干預6個月時，假干預對照組軟骨下骨組織內出現較大的再吸收區域，軟骨下骨組織密度降低，而實驗組沒有出現，軟骨下骨組織密度適中，表明PEMF可通過促進軟骨下骨的重建，對軟骨組織起到機械保護作用，從而減少軟骨的損害。此外，早期使用PEMF治療對軟骨下小梁骨顯微結構更有利[45]，治療起始時間可能是PEMF治療骨關節炎的關鍵。Ye等[46]比較PEMF療法與全身振動療法對膝骨關節炎小鼠軟骨及軟骨下骨的影響發現，PEMF療法和全身振動療法均能延緩軟骨退變，保留軟骨下骨微結構，但PEMF對軟骨退變、軟骨下骨微結構、關節軟骨基質合成代謝、炎癥細胞因子表達及關節軟骨基質分解代謝的影響均優于全身振動療法?；诖耍琍EMF可能是治療骨關節炎的獨立或輔助治療方法。

3 小 結

關于PEMF對骨關節炎影響的基礎和臨床研究逐漸增多，大多數研究支持PEMF療法的積極作用，但因各研究設計存在較大差異，故研究結果尚不一致。目前，關于PEMF治療骨關節炎急性不良反應的研究報道較少，且可能出現的長期不良反應尚未見報道。需要注意的是，PEMF療法不適用于心臟起搏器置入患者[47]，且可能增加兒童的惡性腫瘤患病風險[48]。此外，PEMF療法的深層機制和最優參數范圍尚未明確，目前尚未臨床推廣，還需要精心設計高質量的研究，以進一步探索并闡明PEMF療法更深層次的機制、規范治療參數、明確長期使用PEMF療法的禁忌證。