子宮腺肌病對子宮內膜癌的作用及相關機制的研究進展

郭正晨，段華，汪沙

子宮內膜癌（endometrial cancer，EC）是三大婦科惡性腫瘤之一，根據美國2020 年和中國2015 年統計數據，其在婦科惡性腫瘤新發病例中分別居第4 位和第9 位[1-2]，腹腔鏡子宮內膜癌分期手術是EC治療指南中的常規選擇[3]。子宮腺肌?。╝denomyosis，ADS）是一種常見的婦科良性疾病，但在臨床中保守治療效果差，較易復發。目前已有多項研究通過對比子宮內膜癌合并子宮腺肌病（endometrial cancer coexisting with adenomyosis，EC-A）與單純子宮內膜癌之間的差異發現了ADS 可能對EC 發生發展的影響及其相關機制的初步探討。本文就ADS 與EC 的相關性及其可能機制進行綜述，以期為ADS 和EC 精準診療方案以及相關基礎研究找到新的思路和方向。

1 ADS 對EC 發生的作用

多數研究認為，ADS 可增加EC 的發生風險，可能是EC 發病的獨立危險因素。在因EC 接受子宮切除術的患者中，有9%～66%的子宮病理標本合并存在ADS[4-5]。因研究方法的局限性以及診斷技術的不斷發展，該結果可能存在較大差異。在一項基于4 638例EC 和良性婦科疾病患者的研究發現，ADS 在EC 患者中的發生率約是非婦科惡性腫瘤患者的3.8倍（OR=3.757，95%CI：1.858～7.599）[6]。另一項基于280 419 例女性患者的病例對照研究發現，與非ADS患者相比，ADS 患者發生EC 的風險明顯升高（HR=2.19，95%CI：1.51～3.16）[7]。另有研究發現ADS 使EC發生風險增加了5 倍，且進一步發現了其與Ⅰ型EC的相關性[8-9]。鑒于此，進一步明確其中機制有助于確定ADS 患者是否需要EC 的相關篩查以降低EC 發生風險。

2 EC 合并ADC 的臨床病理特征

EC-A 具有區別于單純EC 的臨床特征。有研究通過對EC-A 患者與單純EC 患者的臨床資料進行對比分析，發現兩者在合并癥、生育史及激素藥物使用史方面差異顯著[10-11]。Gizzo 等[10]研究發現，EC-A患者合并高血壓、糖尿病、體質量指數＞30 kg/m2以及存在他莫昔芬使用史的發生率高于單純EC 患者（均P＜0.001）；Johnatty 等[11]發現，與未合并ADS 的EC 患者相比，EC-A 患者存在≥2 次足月妊娠和口服避孕藥使用史的可能性明顯增加（均P＜0.000 1）。以上結果提示EC-A 可能存在著ADS 和EC 的共同因素，即局部高雌激素水平。同時，多產是ADS 發生的原因之一，而口服避孕藥是ADS 的治療方式之一，但是兩者均為減少EC 發生的保護性因素。因此，EC-A 的發病原因不能單純地由ADS 與已知的EC 危險因素之間的相關性來解釋。

在EC 術后病理學特征中，患者腫瘤分期、組織學分級、深肌層浸潤、脈管癌栓和淋巴結侵襲均與預后密切相關[12]。有研究認為，EC-A 患者多為早期子宮內膜樣腺癌[10，13-14]，腫瘤分級多為G1、G2 級[13-14]，肌層浸潤深度小[10，14]、脈管癌栓及淋巴結陽性率較低[10，13]。有生存分析顯示，EC-A 患者術后無疾病生存期[13]、5 年生存率[14]和總生存期[5]明顯優于未合并ADS 患者（P＜0.05）。由此，EC-A 患者顯示出比單純EC 患者更好的預后，說明ADS 可能是抑制EC 進展的保護性因素。

3 ADS 促進EC 發生的可能機制

盡管ADS 組織病理表現為良性，但是表現出了一定的惡性行為，如異常增殖[15]、侵襲[16]和血管生成[17]，同時ADS 對EC 的影響造成了不同于單純EC患者的臨床表現，兩者之間必然存在著緊密的相關性，兩者存在的共同機制既可能是誘導EC-A 發生發展的直接原因，亦可能是ADS 促進EC 發生的必然條件。

3.1 相關信號通路作用研究已發現多種信號通路與EC 有關[18]，并且在ADS 中也發現了影響這些通路的改變，通過不同途徑共同發揮著促進細胞增殖活性及侵襲能力的作用。例如，已有研究在ADS子宮平滑肌組織中發現經典的絲裂原活化蛋白激酶/細胞外信號調節激酶（MAPK/ERK）通路的激活可促進平滑肌細胞的增殖活性[19]，亦已證實該通路在EC 發生發展中對細胞增殖發揮著類似的關鍵作用[20]。黏著斑激酶（FAK）信號通路在ADS 中通過誘導E 鈣黏蛋白表達減少促進在位內膜細胞的侵襲和分化能力[21]，而在EC 中FAK 通路已被證實可受到單克隆抗體EM2D9 的調控進而改變內膜細胞的侵襲能力[22]。

3.2 雌激素及其受體作用EC 的傳統分型分為Ⅰ型EC（雌激素依賴型）和Ⅱ型EC（非雌激素依賴型）。其中Ⅰ型EC 主要為高分化子宮內膜樣腺癌，占總EC 病例的85%，其病理組織中通常存在雌激素水平過高和雌激素受體的高表達，對孕激素反應良好。ADS 與Ⅰ型EC 被廣泛認為是雌激素依賴性疾病[23-24]，雌激素通過與雌激素受體α 的相互作用參與發病過程中。

子宮內膜與肌層之間存在著1 種激素依賴性結構，稱為結合帶。RhoA/Rho 相關蛋白激酶（ROCK）信號通路參與細胞收縮、增殖、遷移和黏附等多種生物學過程。雌激素及其受體α 結合，通過RhoA/ROCK通路可作用于子宮結合帶平滑肌細胞。本課題組既往研究發現，ADS 患者結合帶平滑肌中RhoA、ROCK1 基因的表達較正常子宮內膜上調，且雌激素作用后RhoA、ROCK1 和ROCK2 基因的表達增加、活性增強[25]。使用非選擇性雌激素受體拮抗劑后抑制了以上作用，支持該通路依賴于雌激素受體α 發揮作用。因此，雌激素及其受體的相互作用可加強RhoA/ROCK 信號通路，使其過度激活導致結合帶平滑肌細胞的過度增殖，從而參與ADS 的發病。

雌激素及其受體α 對EC 的影響機制包括如下幾方面：①雌激素過度激活的雌激素受體α 既能夠與細胞表面結合而增強其他信號通路如環磷酸腺苷（cAMP）、MAPK 等，也能夠與基因組中的雌激素反應元件結合調控基因異常轉錄而發揮促細胞增殖、抑制細胞凋亡作用[26]；②雌激素受體表達增加的同時調控孕激素受體表達增加，且與更好的組織分化和臨床預后緊密相關；③突變的雌激素受體α在不受雌激素作用的前提下亦能夠發揮其相應的生物學作用[24]。

3.3 DNA 錯配修復（mismatch repair，MMR）基因突變MMR 是糾正堿基錯配的主要基因，修復DNA 復制過程中產生的堿基對錯誤，維持基因組穩定性，降低突變發生率。MMR 突變或缺失，包括MutL同源物1（MLH1）、MutS 同源物2（MSH2）、MutS 同源物6（MSH6）或（和）PMS2 胚系突變導致DNA 堿基錯配無法校正，從而引起具有微衛星短串聯重復序列長度改變，進而導致微衛星不穩定的發生。微衛星不穩定高突變約占EC 的30%，是EC 分子分型的主要類型之一[27]，該類型患者可能從PD-1/PD-L1 檢查點抑制劑中獲益。在ADS 中亦發現MMR 的異常改變。研究表明，ADS 異位內膜中存在hMSH2、hMLH1、細胞周期依賴性激酶抑制劑p16lnk4和半乳糖-1-磷酸尿苷轉移酶（GALT）基因的雜合性缺失[28]，提示ADS 病灶組織中存在基因不穩定性，其MMR 缺失可能與ADS 的發生機制密切相關，且有惡變潛能。

4 ADS 抑制EC 進展的可能機制

雖然已有證據證明合并ADS 可抑制EC 進展，但尚不清楚其具體機制。ADS 子宮中的生物學進程改變錯綜復雜，異常炎性反應、子宮內膜侵襲力增加和肌層防御力下降在ADS 發生中起到關鍵作用，而纖維化和干細胞理論貫穿于整個病程中[29]。ADS 組織中特殊的細胞因子分布和局部組織結構改變可能以“分子阻斷”或“機械阻斷”的方式潛在抑制了腫瘤細胞在子宮平滑肌層中的擴散。首先，ADS 組織細胞分泌干擾素α（IFN-α）、IFN-γ、腫瘤壞死因子α（TNF-α）和白細胞介素10（IL-10）增加[30]，其中IFN-α 和IFN-γ 分泌增加可增強對癌癥細胞的免疫作用，IL-10 增多可發揮抗炎作用，TNF-α 水平升高可增強細胞凋亡進而發揮抗腫瘤作用[14]；同時ADS組織還減少分泌某些細胞因子，如IL-1β、IL-8 和表皮生長因子[31]，這些細胞因子在腫瘤進展相關的血管生成、腫瘤微環境甚至直接促進腫瘤發生和抑制免疫監視中發揮重要作用[31-32]。多種細胞因子的共同作用最終實現了阻礙EC 進展的機體保護作用。此外，在雌激素和炎性細胞因子的刺激下，ADS 異位內膜間質細胞增殖活性增加[33]，導致異位內膜間質增厚。與此同時，由于肌層發生反復的微損傷-炎癥反應-組織修復的循環過程，導致肌層纖維化甚至瘢痕形成的微環境[34]。間質細胞增殖活性及肌層纖維化改變一方面促進ADS 進展，另一方面也機械性地阻礙了腫瘤細胞在肌層的擴散，并阻止其沿脈管向區域淋巴結或遠處血行轉移，阻遏EC 不斷進展。

5 結語

綜上，目前尚不清楚EC-A 的發病機制和臨床影響，明確EC 與ADS 之間的相互關系仍然是婦科醫生和腫瘤學家的一項重要挑戰。有證據表明ADS和EC 之間存在相關性，但尚無研究能夠明確解釋兩者的具體關系和機制。本文通過綜述發現ADS 可能是導致EC 發病的危險因素，但同時又是抑制EC進展的保護性因素；ADS 與EC 存在的共同機制以及因ADS 自身特征對EC 所產生的分子及機械阻斷作用可能最終導致以上效應。對于合并ADS 的EC患者，ADS 對癌癥的侵襲浸潤起到保護作用，這類患者往往臨床預后更好[35]。但從臨床角度是否需要對所有ADS 患者進行EC 預防性篩查以及相應EC 診療及隨訪方案是否需要調整，并且進一步從共同通路中尋求確切的EC-A 發病機制是未來需要不斷思考和探索的方向。