早期宮頸癌手術方式的新趨勢

阿迪萊·阿力木，韓莉莉，迪麗娜爾·艾山江

宮頸癌（cervical cancer）是世界范圍內女性最常見的惡性腫瘤之一，世界衛生組織（WHO）將宮頸癌列為女性第四大常見癌癥，占癌癥死亡病例的30%。相比之下，在發展中國家宮頸癌被列為最常見的婦科癌癥[1]。每年全球至少有53 萬新發病例，約有13萬例為中國人[2]。截至目前，宮頸癌仍然是20～39 歲女性因癌癥死亡的第二大原因，感染人乳頭瘤病毒（HPV）是導致宮頸癌最常見的危險因素[3]，其中HPV16 型、18 型、45 型的感染常導致宮頸癌的發生[4]。臨床上，宮頸癌治療方法主要有手術治療、放射治療及以化療為輔的綜合治療[5]。根據國際婦產科聯盟（FIGO）2018 宮頸癌分期標準，手術治療適用于分期早于ⅡB 期（不含ⅡB 期）的患者，而中晚期宮頸癌以放療為主，化療為輔。臨床上，宮頸癌綜合治療不僅是幾種治療方式的盲目疊加，而是有計劃、分步驟實施，根據術中術后病理檢查結果及放療后腫瘤消退情況給予調整，制定個體化治療方案。

FIGO 2018 宮頸癌新分期[6]的發布，標志著宮頸癌臨床分期向臨床結合手術－病理分期的轉變。同時，美國國立綜合癌癥網絡（NCCN）指南根據新分期對宮頸癌手術路徑的選擇做出評價[7]，以患者充分了解手術方式與近期、遠期生存結局和腫瘤學風險之間的關系為前提，選擇微創或開腹手術路徑依然是早期宮頸癌患者手術治療的標準治療術式。

1 宮頸癌分期標準的改革

宮頸癌FIGO 2018 分期標準[8]主要更新內容：ⅠA期不再考慮水平浸潤寬度；ⅠB1 期癌灶最大直徑＜2 cm；ⅠB2 期癌灶最大直徑≥2 cm 且＜4 cm；ⅠB3期癌灶最大直徑≥4 cm；ⅢC1 期僅累及盆腔淋巴結；ⅢC2 期累及腹主動脈旁淋巴結。

2 關于早期宮頸癌手術方式新觀點的提出

2.1 2019 NCCN 宮頸癌指南（第3 版）的發布及影響2018 年10 月《新英格蘭醫學雜志》上發表的來自美國M.D.Anderson 癌癥中心Ramirez 等[9]的前瞻性隨機對照臨床試驗（宮頸癌微創手術試驗，LACC）和美國哈佛醫學院Melamed 等[10]回顧性臨床研究均認為，在早期宮頸癌患者中，接受微創根治性子宮切除術與開腹根治性子宮切除術相比，其無病生存率（DFS）和總生存率（OS）較低，同時呈現出較高的死亡率和復發率。與之相應，2019 年1 月公布的《2019 NCCN 宮頸癌臨床實踐指南（第3 版）》，再次使“開腹”和“微創”之爭成為廣大學者討論的熱點。

2.2 不同的手術方式及其發現在Odetto 等[11]的一項回顧性臨床研究中，共納入108 例處于ⅠA1 期、ⅠB1 期（FIGO 2009）伴淋巴血管侵犯，接受根治性子宮切除術的宮頸癌患者，采用Kaplan-Meier 法評估腫瘤復發率和無病生存率。研究結果顯示，接受腹腔鏡下根治性子宮切除術患者的復發率為15%，腫瘤直徑≤2 cm 的患者復發率為12%，3 年DFS 為81%。研究結果支持LACC 試驗結果所提出的微創手術的劣勢，即微創手術方式具有較高的死亡率和復發率。Kong 等[12]的一項回顧性臨床研究納入128例處于FIGOⅠB 期和ⅡA 期宮頸癌患者，根據陰道切除方式將微創手術組[腹腔鏡/機器人根治性子宮切除術（LRH/RRH）]分為接受經陰道陰道切除術（79例患者）和接受體內陰道切除術（49 例患者），對術后腫瘤復發情況進行比較。結果在CO2氣腹下進行體內陰道切除術（LRH/RRH-IC）組的49 例患者中5例發生了腹膜內擴散，在無CO2氣腹下經陰道陰道切除術（LRH-VC）組中1 例患者出現了左側卵巢轉移。研究者考慮在LRH/RRH-IC 中，腫瘤病灶有時暴露在循環的CO2中可能會對病灶起沖刷效應，導致癌細胞脫落到盆腹腔內引起術后盆腹腔內復發。認為對于早期宮頸癌患者，CO2氣腹下行LRH/RRH經體內陰道切除術可能與腹膜內腫瘤擴散風險相關，同時證明微創手術方式具有較高的復發率。

然而，Guo 等[13]的多中心回顧性隊列研究選擇3 252 例處于ⅠA1 期（有淋巴管浸潤）～ⅡA1 期（FIGO 2009）接受微創（MIS）或開腹根治性子宮切除術的早期宮頸癌患者，比較早期宮頸癌患者的微創手術和開腹手術的生存結果。研究對象根據其所處的臨床分期接受改良根治性子宮切除術或根治性子宮切除術。主要研究指標是無復發生存期（RFS）和OS，研究者通過傾向評分匹配、權重和進行多元性Cox 回歸分析將研究對象分成多個亞組進行分析。最終發現在各個亞組中接受微創手術的患者存在更高的復發和死亡風險。最終提出：①使用舉宮器可能會壓碎宮頸腫瘤并導致擴散；②體內陰道切開術可能會導致腫瘤在盆腹腔內轉移；③氣腹中的CO2水平可能加速腫瘤的生長和擴散而對生存結果產生不利影響等，上述因素可能為引起微創手術方式復發率和死亡風險升高的原因。

近期Nitecki 等[14]的一項系統回顧和薈萃分析中，研究者從5 個不同數據庫中選取49 項臨床研究，采用生存分析法對早期（FIGO 2009 ⅠA1～ⅡA期）宮頸癌患者接受微創或開腹根治性子宮切除術患者的預后進行比較，發現微創根治性子宮切除術患者發生復發或死亡風險比開腹手術患者高71%（HR=1.71，95%CI：1.36～2.15，P＜0.01），死亡危險增加56%（HR=1.56，95%CI：1.16～2.11，P=0.004），最終認為在早期宮頸癌行根治性子宮切除術的患者中，與開放手術相比，微創根治性子宮切除術患者的復發和死亡風險更高。

綜上所述，包括上述研究結果在內多項研究結果均認為微創手術方式因其較高的復發率、死亡率及較低的生存率[15]，故不適用于早期宮頸癌患者的根治性子宮切除術中，早期宮頸癌患者均推薦采用開腹手術方式；然而引起微創手術方式與較差生存結果和腫瘤學結局相關的可能原因有：①舉宮器可能增加腫瘤播散的風險；②CO2氣腹對腫瘤細胞生長或蔓延的影響及術中CO2壓力引起的對病灶的沖刷效應；③腫瘤大小；④宮頸是否有殘存腫瘤；⑤學習曲線。

2.3 早期宮頸癌手術方式的更新基于與上述各項實驗結果一致的眾多可靠的臨床證據的基礎，在2020 年1 月14 日NCCN 公布了《2020 NCCN 宮頸癌臨床實踐指南（第1 版）》[16]，指南采用FIGO 2018 宮頸癌分期標準對早期宮頸癌的手術路徑進行重大更新，較《2019 NCCN 宮頸癌臨床實踐指南（第3 版）》而言，2020 新版指南明確推薦開腹手術是根治性子宮切除術的標準治療方法，刪除改良根治性子宮切除術（B 型）和根治性子宮切除術（C1 型）的微創路徑。與此同時，對處于ⅠB3 期的早期宮頸癌患者的手術分期方法刪除腹膜外或腹腔鏡切除途徑。

2.3.1 改良根治性子宮切除術（B 型）適宜人群 根據新版指南推薦，B 型手術適用于：①ⅠA1 期無淋巴脈管間隙浸潤的患者行錐切診斷后，選擇直接手術者；②ⅠA1 期伴淋巴脈管間隙浸潤和ⅠA2 期的患者[16]。

2.3.2 根治性子宮切除術（C1 型）適宜人群 針對C1 型手術，NCCN 指南推薦：若患者要求保留生育功能，C1 型手術適用于：①處于ⅠA1 期伴淋巴脈管間隙浸潤和ⅠA2 期的患者經過錐切術后，切緣陽性，選擇直接手術者；②ⅠB1 和選擇性ⅠB2 期。若不保留生育功能，則適用于：①ⅠB1～ⅠB2 和ⅡA1 期；②ⅠB3 和ⅡA2 期[16]。

腫瘤手術中必須嚴格遵守無瘤技術原則：即腫瘤不可擠壓原則、隔離腫瘤、銳性分離、減少手術中腫瘤擴散機會及癌細胞污染、盡力整塊切除、盡量保持腫瘤組織的完整原則等。腹腔鏡手術與開腹手術的不同點使微創手術方式在腫瘤手術的無瘤原則上處在相對不佳的位置[17]。開腹手術優勢表現在其適應證廣、復發率低、總生存率較高、無需氣腹、術中和術后6 個月內不良事件發生率及術后生活質量無差異[18-20]、切除范圍可控制、治療費用較低等。而開腹手術的劣勢為其術中出血量相對較多、住院時間長、腹壁手術切口長等。上述多項臨床研究均推薦B 型或C 型手術方式為早期宮頸癌的標準術式，為克服開腹手術方式存在的缺點，臨床醫生應全面掌握患者實驗室、影像學、病理學檢查結果，通過合理的干預將患者的身體狀況調理至最佳狀態；術中選取適當的手術切口、操作要謹慎、輕巧、準確，避免損傷血管及其余盆腔臟器；此外，術中取得麻醉醫師的充分告知和密切配合，時時掌握患者的情況后決定下一步處理步驟；術后與護理團隊精心合作和精準護理等。

3 結語

在LACC 試驗之前，大多數比較腹腔鏡和開腹手術治療早期宮頸癌的回顧性研究顯示，兩種手術方式在生存率上差異無統計學意義。Cao 等[21]對22 項研究進行Meta 分析，Wang 等[22]對12 項比較手術方式的研究進行Meta 分析，結果均顯示腹腔鏡和開腹手術在DFS 和OS 方面差異無統計學意義。關于術中和術后短期療效，另外一項Meta 分析表明，微創根治性子宮切除術優于開腹手術[23]，是因考慮其術中出血量少、住院時間短、創傷相關并發癥發生率低等。同樣，余欣梅[24]的一項回顧性研究發現，腹腔鏡手術時間長于開腹手術，但術中出血量和術后總住院時間少于開腹手術，差異有統計學意義（P＜0.05），因此認為腹腔鏡下根治性子宮切除術相對開腹手術，其創傷小，手術效果良好，恢復快，值得在臨床上推廣應用。但這些先前的回顧性研究都存在信息缺乏或隨訪時間短的局限性，且沒有明確指出宮頸癌患者接受腹腔鏡根治性子宮切除術后的遠期腫瘤學結局。然而，Obermair 等[19]研究LACC 試驗的次要結局指標，即術中和術后6 個月內不良事件的發生率。最終發現對于早期宮頸癌患者，與開腹根治性子宮切除術相比，微創手術方式在術中或術后不良事件的總體發生率相似。隨后，Frumovitz 等[20]報告LACC試驗的次要終點-生活質量的結局。研究者發現，在中位隨訪3 年后，開腹手術組與微創手術組在FACT-Cx 總分上沒有顯著性差異，而且2 組患者在術后6 周、術后3 個月的FACT-Cx 上同樣也沒有顯著差異性。因此，研究者認為兩種手術方式在術后生活質量上沒有差別，婦科腫瘤醫師應推薦開腹根治性子宮切除術為早期宮頸癌患者的標準手術方式。

在宮頸癌的診斷、治療和長期管理上，多年臨床實踐和經驗的歷史沉淀，已經形成一套較成熟的規范和指南。遵循指南進行規范診療無疑是治療效果的有力保障[25]。眾所周知，NCCN 臨床實踐指南以臨床證據為依據，無可靠證據者指南不會給出治療推薦。新版NCCN 指南給我們提供重要的建議，對今后臨床實踐工作有著重要的導向意義，指南明確提出開腹手術為早期宮頸癌根治性子宮切除術的標準手術方式。同時，鑒于目前已經獲得足夠多的證據[26]，不再鼓勵進行微創手術和開腹手術對比的臨床研究。

我們既不能無視研究結果，也不能完全否定腹腔鏡手術治療早期宮頸癌的發展歷程，而是應該從不同的專業角度看待和分析問題，在遵循指南的前提下，實施個體化治療和人性化臨床處置，改善和提高患者的生活質量和健康水平。《2020 NCCN 宮頸癌臨床實踐指南（第1 版）》在根據大量的回顧性研究、Meta 分析的基礎下，根據“微創手術方式比開腹手術具有更差的生存結局和腫瘤學預后”的結論，公布了早期宮頸癌的手術方式的新觀點，因此，我們不應該繼續停留在“微創”和“開腹”之爭，而是把注意力轉移到讓開腹手術變得更加安全、嫻熟、可靠上，為每位患者制定一個個性化治療方案，讓疾病預后達到理想水平，緩解疾病及其預后給每位患者、家庭及社會所帶來的壓力和負擔，造福每一位患者。