高級別宮頸上皮內瘤變治療及轉歸預測因素的研究進展

劉明月，韓旭

目前，宮頸癌是唯一一種病因明確并且可以通過接種相關疫苗進行預防的惡性腫瘤，具有較高的發病率及致死率。據2018 年癌癥統計相關數據顯示，全球范圍內共約57 萬人被確診為宮頸癌，約37 萬例患者死于宮頸癌，大部分發生于經濟較為落后的欠發達國家[1]。宮頸上皮內瘤變（cervical intraepithelial neoplasia，CIN）與宮頸癌的發生、發展息息相關，根據細胞異型程度分為CIN1、CIN2 和CIN3，好發于細胞相對敏感的鱗柱交界區，持續及反復人乳頭瘤病毒（HPV）感染是其發生的先決條件。為了提高診斷的可重復性，世界衛生組織于2014 年建議使用2 級分類法代替CIN 的3 級分類，即低級別鱗狀上皮內病變（low-grade squamous intraepithelial lesions，LSIL）和高級別鱗狀上皮內病變（high-grade squamous intraepithelial lesions，HSIL），HSIL 具有更高的進展潛能。隨著宮頸癌篩查技術的成熟和推廣、癌前病變的充分管理及預防性宮頸癌疫苗的上市，宮頸癌的患病率和死亡率逐漸降低，但HSIL 依然是女性健康的一大威脅。伴隨晚婚晚育思想的影響及宮頸癌發病年齡漸趨年輕化，人們對保留生育功能的欲望更加強烈，國內外學者一致傾向于將宮頸錐切術作為該病治療的主要措施，冷刀錐切術（cold knife conization，CKC）、環形電切術（loop electrosurgical excision procedure cone，LEEP）是2 種臨床常用術式，但仍存在不同程度的并發癥發生及術后復發或進展風險，如何預測此類風險并采取規范化的預防措施成為近年來研究的熱點?，F對LEEP、CKC 治療HSIL 的現狀及術后轉歸預測因素的相關問題進行綜述，為HSIL 的治療及術后預后不良的高危人群的管理提供參考。

1 CKC 和LEEP 的應用

宮頸錐切術旨在錐形去除病變組織或宮頸轉化區以治療CIN，由O′dowd 于1815 年首次提出，隨后逐漸應用于宮頸癌及癌前病變診斷及治療的相關領域。LSIL 相當于CIN1 和p16 陰性的CIN2，在機體免疫功能正常的情況下，大部分LSIL 可被自然清除，可予密切隨訪、期待治療；HSIL 相當于CIN3 和部分p16 陽性的CIN2[2]。由于近年來CIN 患者的發病年齡呈年輕化趨勢，大多數女性對提高生活質量、保留生育功能的需求愈趨強烈，傳統的根治性手術已不再作為HSIL 的首選治療方式，且相比于全子宮切除術，宮頸錐切術出血少、恢復快、療效滿意度及認可度高，越來越多的患者傾向于選擇宮頸錐切術進行治療[3]，CKC 及LEEP 由此被普遍接受。目前宮頸錐切術的手術適應證主要包括：位置較深的宮頸管內病灶；CIN1 持續存在或無條件隨訪者；可疑CIN2、CIN3、宮頸原位癌者；Ⅰa 期宮頸腺癌或鱗癌且有生育需求者；持續懷疑未明確診斷意義的不典型鱗狀上皮細胞（ASCUS）等。

2 CKC 和LEEP 的療效分析

2.1 CKC其作為一種古老而又經典的手術方式，最早用于宮頸感染性疾病和惡性腫瘤的臨床治療。20 世紀50 年代于國內得以開展并普遍推廣，目前成為治療HSIL 最為有效的手術方式之一，適用于病變范圍較大的HSIL 患者，采用一般的解剖刀進行病變切割，不會對周圍正常及病變組織造成熱損傷，具有標本切緣清晰、病灶清除徹底等特點。

多數研究認為，CKC 錐切程度明顯加深，對宮頸病變的隱匿病灶清除更加徹底，切緣組織學分析不受影響，與LEEP 相比，采用CKC 切除病灶術后具有更低的切緣陽性率和殘留率，多灶性、散發性宮頸病變常傾向于采用切除組織范圍較大的CKC 治療[4]。宮頸組織的解剖學、生理學結構一般在術后6～12 個月內逐漸恢復正常，但不排除日后增加妊娠婦女早產及在自然分娩過程中發生宮頸裂傷的風險。早產風險與各種宮頸手術均有一定相關性，但最明顯的是CKC[5]，由于切除了較多的間質組織及腺體，防御系統受損，宮頸長度縮短、寬度增加，機械支持缺乏，從而造成宮頸機能不全，再加上CIN 患者本身具有早產傾向，相比于正常人群，CKC 術后發生早產的風險增加3 倍，且與錐切深度成正比，錐切深度超過10 mm 的患者早產率顯著升高，且每增加1 mm，早產風險增加7%。Klaritsch 等[6]比較68 例CKC 患者（錐切組）和18 596 例無宮頸手術史的正常妊娠者（對照組）的分娩結局，發現錐切組的宮頸裂傷發生率為8.8%，對照組為1.3%，全部發生于陰道分娩過程中，差異有統計學意義（P＜0.001），原因可能是由于CKC 切除范圍廣泛，術后宮頸組織瘢痕形成，宮頸塑形不良，彈性及延展性差而易于撕裂。

2.2 LEEP其是近年發展起來的微創電切療法，起源于1981 年，由Cartier 首次提出，90 年代在歐美得到迅速發展，以可產生高頻電波的不同形態的鎢絲電極作為手術刀，對病變的宮頸組織實施環形電圈切除，具有即刻電凝止血功效，減少出血量的同時縮短了術中用時，并且術前采用局麻或應用改良的神經鎮痛即可[7]，侵入性小，手術相關風險低，術后創面恢復快，無需住院，于門診即可實施完成。

相關文獻報道，LEEP 術后CIN 的治愈率、病變殘留率、復發率顯著優于CKC，有效率達80%～95%，并通過對比兩者術前、術后14 d 的CD8+與CD4+的數值變化差異，推測LEEP 術可能通過某種機制糾正CIN 患者失調的免疫功能來改善預后[8]。也有研究認為，就遠期臨床效果而言，LEEP 切除組織范圍較小，病灶切除不徹底，增加了術后殘留率及復發率。多數研究認為與CKC 相比，LEEP 有著更低的胎膜早破發生率，從而降低了早產兒及低體質量兒的發生率，認為LEEP 對即將妊娠女性來說相對安全，是此類患者的理想選擇。

3 CKC 和LEEP 的并發癥

3.1 出血出血是術后近期并發癥中最容易出現的不良反應，較月經周期的卵泡期相比，黃體期手術發生術中或術后出血的風險更高[9]。術中少量出血可采用縫合、電凝、紗布填塞或外用藥物止血，避免劇烈運動一般能取得較好的效果，縫合或電凝止血過程中意外的子宮切開可能導致嚴重的腹腔積血，對于術后原因不明的腹痛患者應首先排除盆腹腔活動性出血[10]。術后出血可表現為突發大量陰道出血，宮頸成熟球囊壓迫可能對此有較大幫助[11]，也可僅有經前期或經后不規則出血，術后早期及晚期出血的發生率分別為0.5%～3.0%、0.6%～8.0%，切除標本的厚度越厚、周長越長，術后發生不規則出血的風險越高。Kim 等[12]報道了1 例德裔猶太患者因宮頸原位腺癌行宮頸錐切術后12 d 發生嚴重陰道出血的病例，經過一系列檢查發現，該患者體內凝血因子Ⅺ水平僅為2%，最終通過輸注濃縮紅細胞（PRBC）、新鮮冰凍血漿（FFP）及適當的圍手術期處理充分止血后完成經腹宮頸癌根治手術，并未再次發生出血。凝血因子Ⅺ缺乏癥是一種較血友病A 或B 更易出血的罕見疾病，由于該病出血傾向具有不可預見性，若不能盡早處理妥當，會對患者生命造成嚴重威脅，由此可見，對患者充分的術前評估及積極準備對降低術后出血風險至關重要。另有研究指出，縫合方式是創面出血的重要影響因素，與八字縫合相比，Sturmdorf或改良的Sturmdorf 縫合具有更高的出血風險[13]，與燒灼相比，環扎縫合預防早期和晚期出血更為有效[14]。

3.2 感染CKC 術后約36%的患者發生感染，而LEEP 術后感染發生率要低得多，約0.8%～14.4%[15]，錐切手術切除宮頸病灶的同時，破壞了黏膜或腺體的完整性，宮頸黏液分泌量銳減，抵御病原微生物的屏障遭到破壞及陰道菌群失調，上行性感染概率增加，這也是發生胎膜早破進而導致早產及低體質量兒出生率增加的原因之一，術前治療相關感染及術后合理使用抗生素一般能達到良好的預防效果。

3.3 宮頸狹窄宮頸狹窄是宮頸手術最重要的長期并發癥，表現為經期下腹部疼痛、經量減少或流出不暢甚至閉經。據報道，宮頸術后約3%～27%的患者發生宮頸狹窄，需要手術干預如機械擴張、宮頸重建、子宮切除的嚴重狹窄或完全梗阻的發生率不到1%，與既往宮頸手術史、切除組織范圍、深部宮頸內膜切除關系密切。Logistic 回歸模型中，LEEP 手術史及切除標本體積是宮頸狹窄意義較大的獨立預測因素，二次錐切或錐切程度較深的患者宮頸狹窄的發生風險更高[16-17]。另有研究證實年齡與宮頸狹窄發生率呈正相關，年齡越大特別是圍絕經期或絕經后的患者，宮頸轉化區受雌激素水平降低影響而上移，錐切程度加深，更易發生宮頸狹窄[18]。

3.4 子宮內膜異位癥目前關于CKC 后發生子宮內膜異位癥的機制尚不明確，狹窄的宮頸使經血流出受阻從而經血逆流，可能會增加子宮內膜異位癥的發生風險。此外，局部免疫因素改變、宮頸黏液分泌減少也可能促進異位病灶的發生、發展[19]。

3.5 其他乙狀結腸損傷是較為罕見的并發癥，主要原因可能是術中為了控制創口的活動性出血，對出血點反復燒灼而形成瘺管，早期對子宮及盆腔行超聲檢查可無明顯異常，患者本身亦無自覺癥狀或僅有輕微發熱，多于發現陰道內有便樣殘渣后而就診，若粘連較重或發生感染則需要緊急手術治療。其他比較罕見的并發癥還有盆腔腹膜炎、膀胱陰道瘺[20]和下尿路損傷等。

4 術后轉歸預測因素

雖然CKC 的有效性高達95%，即使術中宮頸病灶被完全清除，術后復發或進展為宮頸及其他惡性腫瘤的風險并未降低[21]。有學者猜測，CIN 患者對感染具有高度敏感性，治療后仍可在短時間內再次感染。有研究報道，LEEP 治療后復發率達5%～15%，接受治療的尤其是年齡超過50 歲的CIN 患者，罹患宮頸癌或其他與HPV 感染相關的惡性腫瘤（如肛門癌、外陰及陰道癌）的風險依然居高不下[22]，且至少持續到術后20 年，建議即使年齡超過65 歲也不應終止篩查。預測CKC 術后的不良結局并為高危群體制定個體化篩查防治策略至關重要。

4.1 HPV 分型HPV 是誘發宮頸高級別CIN 的公認的主要因素，且亞洲及拉丁美洲的HPV 感染嚴重性高于世界其他地區[23]，約99%的宮頸癌組織中可檢測到高危型HPV（HR-HPV）DNA 的存在，推測其可用于CKC 術后的預后分析。CKC 治療后復發人群比例占23%，一般發生在18 個月內，HPV 感染未徹底清除的患者不良預后的發生率更高[24]，其中約70%的患者是由HPV16、18 持續感染所致。在Jain等[25]的研究中，HPV 陽性的47 例患者中約66%存在術后病變殘留，建議進行細致的隨訪，而陰性組中無一例病變殘留，表明HPV 陰性預測價值顯著。在Heymans 等[26]的研究發現，術后復發的21 例CIN 患者中均檢測到與CKC 術前相同的HR-HPV 的存在，而HR-HPV 陰性的24 例患者中無復發，且相比于其他類型的HR-HPV，HPV16 的清除率更低。Ouh等[27]招募了398 例HR-HPV 陽性的CIN2 或CIN3患者，包括236 例單一HR-HPV 感染者和162 例多重HR-HPV 感染者，CKC 術后平均隨訪時間為17.3 個月，最終38.7%（154 例）的患者出現持續性HRHPV 感染，其中15 例出現CIN2 及以上級別殘留或復發，而無持續感染的患者中無一例出現殘留或復發（P＜0.05），多變量分析顯示，術前及術后HR-HPV 高負荷或多重HR-HPV 感染均可增加術后復發率，且相比于其他類型，HPV16 持續感染具有更高的復發風險。相比于細胞學檢查，HR-HPV 檢測的陰性預測值更高[28]，術后6 個月內檢測HR-HPV 是預測HSIL 術后轉歸較為敏感的指標，在此期間進行的HR-HPV 檢測可以及時獲取持續性或復發性疾病的相關信息，并為患者制定個體化的篩查計劃，消除患者對不良結局的恐懼和擔憂。

4.2 預防性HPV 疫苗接種目前，預防性HPV 疫苗已從二價、四價發展到九價，其對HPV 感染預防的有效性已在多個發達國家得到證實[29]，疫苗注射后可通過相應抗原表達刺激機體啟動體液免疫，誘導中和抗體的產生以降低HPV 感染及預防CIN 病程進展。Garland 等[30]對190 例HPV16/18 疫苗接種者和264 例甲型肝炎疫苗（對照組）接種者進行對照研究發現，2 組在接種疫苗后因宮頸病變行CKC 治療的中位時間分別為19.1 個月和26.5 個月，術后隨訪結束后，對照組264 例患者中有9 例出現CIN2+，HPV16/18 疫苗接種組僅有1 例出現CIN2+復發，有效性高達88.2%，表明對于接受CKC 治療后的CIN患者，既往接種HPV16/18 疫苗依然有助于降低術后病變復發率，無論HPV 類型如何，HPV16/18 型疫苗對其他類型HPV 始終發揮交叉保護的作用，提高了預防效果。Sand 等[31]對CIN 患者錐切后接種HPV疫苗進行療效分析，該研究納入了2 074 例接種疫苗和15 054 例未接種疫苗的CIN 患者，接種疫苗的患者中有399 例在行錐切治療前0～3 個月完成疫苗接種，其余1 675 例在術后0～12 個月內接種疫苗，錐切治療后1 年開始隨訪，最終未接種疫苗的患者中有777 例復發為CIN2+，治療后接種疫苗者中有68 例復發，治療前接種疫苗者中僅有14 例復發，與未接種疫苗者相比，治療前0～3 個月和治療后0～12個月接種疫苗者復發CIN2+的可能性分別降低了23%、12%，但差異無統計學意義，表明接種宮頸癌疫苗可能對降低CIN3 患者錐切術后疾病的復發率有輔助作用，錐切前0～3 個月接種疫苗的預防效果略優于術后0～12 個月接種，但并不支持HPV 疫苗對已有宮頸病變具有明顯的治療效果。

4.3 切緣陽性隨著宮頸錐切技術逐漸成熟，應用日趨廣泛，大多數高級別病變可達到徹底清除，但也存在例外。相關研究報道，切緣陽性是導致疾病持續或復發的高危因素，且內切緣陽性的病變持續風險高于外切緣[32]，LEEP 比CKC 更容易發生切緣陽性。Shaco-Levy 等[33]研究了376 例CIN 患者的術后恢復情況，將其分為切緣陽性（123 例，33%）和切緣陰性（253 例，67%）兩組，經過40 個月的CKC 術后PAP涂片或陰道鏡監測隨訪，最終發現50 例患者有持續性（隨后的二次錐切或子宮全切標本中存在殘留的HSIL 或癌）或復發性病變（隨后的宮頸細胞學篩查或活檢有充足的證據支持HSIL 或癌）存在，包括36%（44 例）的切緣陽性組和2%（6 例）的切緣陰性組患者，并且隨著切緣受累范圍的擴大，病變持續或復發的風險性也相應增加（切緣廣泛受累患者51.9%出現病變持續/復發，而點灶受累、無受累患者病變持續或復發率分別為23.2%、2.4%），因此認為切緣受累及受累程度對疾病具有很大的臨床診療價值，可以作為術后病變持續或復發的獨立預測指標。

4.4 絕經狀態雌二醇和孕酮對女性生殖道內的免疫細胞、上皮及成纖維細胞有直接或間接作用。絕經后婦女隨著體內雌激素水平降低，腫瘤壞死因子α（TNF-α）及γ 干擾素（IFN-γ）的分泌細胞數量減少，自身先天性或獲得性免疫功能被削弱，使病原微生物有機可乘，低雌激素狀態對釋放促炎因子有積極作用，加快細胞不典型增生的進程。陰道酸堿度水平在CIN 致病機制發揮的作用尚不清楚，但有研究表明，中高等pH 值（pH＞4.5）的HPV 感染者進展為CIN2 及以上的風險明顯升高[34]，且絕經后生殖道逐漸萎縮，宮頸移行帶倒置增加了手術難度，病灶未被完全清除的概率增加，約80%的絕經患者術后存在病變持續或復發。Chen 等[35]跟蹤研究的177例HSIL錐切（LEEP 或CKC）術后患者，隨訪結束后發現26例復發，170 例未絕經患者中有21 例復發，而絕經后的7 例患者中有5 例復發（P=0.045），認為年齡是宮頸治療后預測疾病殘留與復發的價值較大的因素，與上述結論一致。

5 結語與展望

LEEP 和CKC 在HSIL 治療方面發揮著無可替代的作用，目前仍是宮頸病變的主要治療方式。LEEP 在手術時間、術中出血量等方面優于CKC，且對妊娠結局影響較小，是育齡女性治療的首要選擇，而對于程度較深、范圍較廣的宮頸病變大多傾向于CKC。即使CKC 術后切緣陰性，被診斷為HSIL 的女性進展為宮頸癌的風險仍然長期存在。因此，術前預測病變殘留或預后不良以制定適當的隨訪和干預措施成為學者們關注的焦點，HR-HPV 感染（尤其是HPV16、18）、病理切緣陽性、絕經后女性手術治療后CIN 殘留或復發的風險更高，應引起重視。接種預防性宮頸癌疫苗可明顯降低宮頸癌、癌前病變及術后預后不良風險的發生率，但對于宮頸已有病變的預防效果目前暫無定論，尚需多中心性以及大樣本研究的深入探索。