子宮內膜異位癥非激素類藥物的研究進展

王英巧，李詠，孔成才

子宮內膜異位癥（endometriosis，EMs）是指子宮內膜樣組織在子宮體腔外的沉積和生長，是婦科的常見病，發病率為5%～10%，EMs 可導致患者出現痛經、性交痛、慢性盆腔痛和不孕等臨床癥狀，嚴重影響女性的生活質量。目前國際上將EMs 大體分為三型：淺表性、卵巢性和深部浸潤性EMs[1]。經血逆流理論、子宮內膜干細胞募集理論、在位內膜決定論從在位內膜的本身特質出發，解釋了EMs 的發生發展過程，但目前許多研究發現EMs 患者體內微環境的異常，包括促炎癥因子增加、免疫細胞數量和功能異常、活性氧和抗氧化機制失調等，這些微環境因素也參與子宮內膜細胞的黏附、侵襲、血管生成，并導致患者出現痛經、不孕等癥狀[2-4]。這些微環境異常的發現，為EMs 的非激素類藥物治療提供了很多靶點。目前已知的藥物治療主要以激素類藥物為主，我國推薦的激素類藥物有口服避孕藥、高效孕激素、孕三烯酮和促性腺激素釋放激素激動劑（GnRHa）等[5]，這些藥物以抑制卵巢和誘導低雌激素水平為目的，常導致圍絕經期癥狀、血栓形成、骨質丟失等，且不能滿足患者的生育要求，因此不影響排卵的非激素類藥物目前正受到關注。

1 腫瘤壞死因子α（TNF-α）抑制劑

TNF-α 是主要由單核細胞和巨噬細胞分泌的一種促炎癥細胞因子，參與機體的炎癥、免疫、抑制腫瘤生長。TNF-α 在EMs 婦女的血清、腹腔液中可見升高，此外TNF-α 在人類卵母細胞、黃體中表達，并存在于卵泡液中，TNF-α 在EMs 伴有不孕患者的腹腔液中明顯高于非EMs 伴不孕的患者，且與EMs 患者的不孕有明顯的相關性（OR=8.346，95%CI：7.345～10.386），這可能與高水平的TNF-α 導致胚泡發育率降低、精子活力降低有關[6-7]。在對狒狒的相關研究中發現，抗TNF-α 治療可以顯著減少EMs 病灶，而不引起低雌激素效應。在小鼠實驗中，也證實了抗TNF-α 治療可以減少子宮內膜植入物的大小，此外在來曲唑誘導的多囊卵巢綜合征（PCOS）小鼠體內使用TNF-α抑制劑可以顯著抑制卵泡的異常發育[7-8]。這些動物學研究表明TNF-α 抑制劑可用于EMs 的治療，特別是在EMs 合并不孕的治療中似乎更有前景。

目前有5 種TNF-α 抑制劑被美國食品和藥物管理局（FDA）批準應用于臨床，包括英夫利昔單抗（Infliximab）、依那西普（Etanercept）、阿達木單抗（Adalimumab）、賽妥珠單抗（Certolizumab）和戈利莫單抗（Golimumab）[9]。TNF-α 抑制劑被FDA 歸為妊娠期B 類藥，已廣泛應用于自身免疫性疾病婦女的妊娠期。Geldhof 等[10]對全球1 850 例在妊娠期間接觸英夫利昔單抗的婦女進行前瞻性研究（長達2 年），發現這些婦女的不良妊娠和嬰兒結局（包括先天性異常）的發生率沒有超過一般人群的估計值，且沒有增加新生兒感染的風險，證實了TNF-α 抑制劑在妊娠期使用的安全性。?nalan 等[11]在GnRH 拮抗劑（GnRHA）方案中加入依那西普用于EMs 不孕婦女的輔助生殖治療，發現患者的妊娠率高于單用GnRHA方案組（64.7%vs.30.6%，P=0.019），但2 組的活產率差異無統計學意義（52.9%vs.27.8%，P=0.075），目前尚無臨床研究顯示單獨使用TNF-α 抑制劑能否改善EMs 患者的不孕，需要更多的臨床研究來探索。

2 3-羥基-3 甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑

HMG-CoA 還原酶抑制劑即他汀類藥物，主要通過抑制膽固醇的生物合成限速酶（HMG-CoA 還原酶）起作用。體外模型和動物實驗表明，他汀類藥物對EMs 的主要作用是：①下調CD44 的表達，抑制EMs 細胞對膠原纖維的黏附發揮抗黏附作用；②下調基質金屬蛋白酶2（MMP-2）、MMP-3、MMP-9 和上調基質金屬蛋白酶組織抑制劑的表達，破壞細胞骨架發揮抗侵襲作用；③高濃度下減少血管內皮細胞釋放血管內皮生長因子（VEGF）并增加內皮細胞的凋亡，發揮抗血管生成的作用，該作用具有時間和劑量依賴性；④濃度依賴性地減弱炎癥的基因表達譜，降低單核細胞趨化因子1（MCP-1）、高敏C 反應蛋白（CRP）和TNF-α 水平，發揮抗炎作用；⑤在高濃度下降低絲裂原活化蛋白激酶3/1（MAPK3/1）通路活性，進而減少子宮內膜基質DNA 的合成和子宮內膜間質細胞的增殖，發揮抗增殖作用[12]。目前僅有兩項臨床研究探討了辛伐他汀對EMs 患者治療的有效性。Almassinokiani 等[13]對60 例手術后的EMs患者隨機給予辛伐他汀（20 mg/d）和GnRHa 治療4個月，在術后6 個月評估疼痛的相關癥狀，發現辛伐他汀在控制EMs 疼痛方面的效果與GnRHa 相似，且無1 例患者出現不良反應，此外，有3 例用辛伐他汀治療的EMs 患者在術后4 個月懷孕。相比于前者的主觀評判，Waiyaput 等[14]發現EMs 患者術前2 周服用辛伐他汀（20 mg/d）不會降低其子宮內膜異位囊腫組織中的MCP-1 和巨噬細胞糖蛋白CD68 的表達，認為對腹膜液和細胞中MCP-1 和CD68 的研究可能更有意義。因此，他汀類藥物在EMs 中合適的治療劑量和療程仍需要更多的臨床研究來明確，從目前的研究結果推測他汀類藥物在EMs 的術后維持治療中有很大的發展前景。

3 大環內酯類藥物

大環內酯類藥物在臨床上常作為抗菌藥使用，但它們還具有抗炎、促動力學和免疫調節作用。從4例小鼠實驗中可以發現大環內酯類藥物在EMs 中的應用前景。Laschke 等[15]通過活體熒光顯微術觀察自體移植的子宮內膜碎片在小鼠背部皮窗（DSC）植入后的血管形成過程，發現雷帕霉素組（雷帕霉素+二甲基亞砜）在治療后14 d 形成的微血管面積和密度明顯少于對照組（二甲基亞砜）。此外，他們分離出小鼠的兩個子宮角，分別放在體外培養基中培養48 h，通過蛋白質印跡分析發現，雷帕霉素組中的增殖細胞核抗原（PCNA）和VEGF 的水平比對照組顯著降低。Wang 等[16]發現雷帕霉素可以抑制小鼠體內哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）的活性，進而阻斷雌激素誘導的mTOR 信號通路。此外他們證實mTOR 信號通路的激活可刺激子宮上皮細胞蛋白質合成，且該信號通路不受孕酮抑制。Umezawa 等[17]發現克拉霉素和泰利霉素可以提高自體子宮內膜移植誘導的EMs 小鼠模型中抗炎因子白細胞介素10（IL-10）的表達，此外組織病理檢查可見伴有成纖維細胞浸潤的增生性病變在克拉霉素和泰利霉素治療后減少，泰利霉素治療后減少更顯著。Cavkaytar 等[18]發現克拉霉素和GnRHa 可以使子宮內膜的植入物退化，但前者不抑制MMP-9 的表達。大環內酯類藥物具有很好的研究前景，特別是在孕酮抵抗的EMs中。但目前大環內酯類藥物的臨床研究相對較少，Alborzi 等[19]開展了第一項針對人類的臨床隨機對照研究，對EMs 術后患者使用克拉霉素和安慰劑6 個月，發現患者的臨床癥狀（痛經、性交痛、非經期疼痛）和血清學指標[TNF-α、IL-10、紅細胞沉降率（ESR）]較術前明顯下降，盡管克拉霉素組下降得更加明顯，但與安慰劑組比較差異無統計學意義。因此，需要更多的臨床試驗或更具代表性的EMs 模型將動物學研究成果在人體中轉化和證實。

4 瘦素及瘦素受體拮抗劑

瘦素（leptin）是一種多效性的肽類激素，主要通過結合瘦素受體發揮作用。最初發現瘦素主要調節人體內的食物攝入和能量消耗。近年研究發現，瘦素本身也是一種促炎癥因子，瘦素受體廣泛表達于外周的免疫細胞，參與調節先天免疫和適應性免疫[20-21]。已知EMs 的發生與機體異常的炎癥、免疫等有關，對瘦素及其受體在EMs 中的研究可能解釋EMs 微環境的異常。在EMs 動物模型中發現，瘦素可以調節子宮內膜異位細胞生長、血管生成和炎癥反應，Ahn 等[22]首次在人子宮內膜異位上皮細胞和間質細胞中證實瘦素以劑量依賴方式通過蛋白酪氨酸激酶2/信號轉導與轉錄激活因子3（JAK2/STAT3）信號通路上調MMP-2，促進子宮內膜異位細胞遷移和侵襲。但在EMs 患者腹膜液或血清瘦素水平的研究中得出了相互矛盾的結果。最近的一篇Meta 分析結果顯示，瘦素在EMs 患者腹膜液而非血清中升高，且與EMs 的嚴重程度無關[23]。因此EMs 患者體內是否存在瘦素及瘦素受體的改變仍需要更多的臨床研究。

另一方面，瘦素及瘦素受體拮抗劑的研究也處于基礎研究階段，目前有4 種策略被用來對抗瘦素信號，包括瘦素拮抗突變體、瘦素肽拮抗劑、瘦素和瘦素受體特異性抗體或納米體以及可溶性瘦素受體，但對異常瘦素信號的阻斷不可避免地會影響機體的能量攝入和代謝[24]。Zabeau 等[25]設計了一種新的瘦素受體抗體（VHH4.80），VHH4.80 在小鼠體內可抵消瘦素介導的免疫反應，但不會導致體質量增加。因此，從瘦素及瘦素受體拮抗劑的研發到在EMs中的臨床應用還有很長的路要走。

5 植物類藥物

5.1 姜黃素（Curcumin）姜黃素是從姜科姜黃的根莖中提取的酚類化合物，由于姜黃素的生物利用度較低，目前姜黃素在EMs 治療中的研究主要為體外和動物實驗，這些研究發現姜黃素對EMs 的主要作用有：降低雌激素水平抑制細胞增殖，消除炎癥因子及炎癥激活通路發揮抗炎作用，通過P53 依賴或獨立的方式誘導細胞凋亡，降低VEGF 水平起到抗血管生成作用[26]。2011 年，Sasaki 等[27]研制出新型姜黃素制劑（Theracurmin），增強姜黃素在胃腸道的吸收，但該制劑目前主要應用于癌癥、骨關節炎、動脈粥樣硬化等方面的研究，比利時蒂爾曼公司研制的一種新的姜黃素膠囊制劑（Flexofytol）用于EMs 相關疼痛的治療研究在2019 年10 月展開，目前仍處于臨床研究階段[28]。

5.2 己酮可可堿（Pentoxifylline）己酮可可堿是一種甲基黃嘌呤，在體內外可以抑制巨噬細胞和粒細胞的自噬作用，減少活性氧和蛋白水解酶的產生，發揮免疫調節作用，在體外可抑制TNF 的產生，并降低TNF 和IL-1 對粒細胞的炎癥作用。己酮可可堿主要用于EMs 相關不孕的治療及預防術后復發，2012 年發布的一篇循證醫學研究結果顯示，目前仍沒有足夠的證據支持絕經前EMs 婦女使用己酮可可堿可提高生育能力和緩解EMs 相關疼痛，此外需要有更多的研究來證實己酮可可堿用藥的安全性[29]。

5.3 其他植物類藥物人參皂甙、白藜蘆醇、表沒食子兒茶素沒食子酸酯（EGCG）、N-棕櫚酰乙醇胺（N-PEA）、褪黑素等藥物因具有抗炎、免疫抑制和抗氧化等作用也被納入EMs 藥物治療的研究范疇[30]，需要更多的臨床試驗來證實其安全性和有效性。

6 結語

綜上所述，盡管EMs 目前仍以激素類藥物治療為主，但非激素類藥物在EMs 中具有很好的應用前景，TNF-α 抑制劑、他汀類藥物、大環內酯類藥物以及植物類藥物等非激素類藥物已經逐漸進入EMs的臨床研究階段，非激素類藥物可能彌補激素類藥物導致的卵巢抑制和孕酮抵抗等不足之處，但目前仍然需要更多的臨床研究，未來將會有更多類別的藥物應用于EMs 的治療。