氧化亞氮相關周圍神經損害臨床與電生理特點

何正卿 白炯明 王浩然 楊飛 王紅芬 陳朝暉 凌麗程宏梅 黃旭升

氧化亞氮（nitrous oxide，N2O）是一種無色、微甜的氣體，1772年由英國化學家Joseph Priestley首次發現，因其吸食后有致人欣快的作用得名“笑氣”[1]。近年，吸食N2O取樂成為一種“娛樂潮流”，2014年的一項全球藥物調查（global drug survey,GDS）顯示，西方國家約18.8%的人一生中吸食過N2O，該比例在英國最高，達38.6%[2]。N2O可導神經系統損害，如脊髓病變、周圍神經病、精神異常等。自2016年國內首次報告相關病例以來[3]，N2O致神經系統損害受到越來越多的關注。本研究旨在探究N2O相關周圍神經損害的臨床及電生理特點，為診斷和治療提供依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2016年1月至2021年6月解放軍總醫院第一醫學中心神經內科收治的8例N2O相關周圍神經病患者作為病例組。入組標準：①發病前6個月內有N2O接觸史；②明確診斷為周圍神經病；③排除其他可能的病因。選取相同時期24例診斷為維生素B12缺乏相關周圍神經病的患者作為病例對照組。入組標準：①明確診斷為周圍神經病；②無N2O接觸史；③至少滿足以下1項，維生素B12水平低于正常水平、同型半胱氨酸（homocysteine,Hcy）高于正常水平、血紅蛋白低于正常水平且平均紅細胞體積（mean corpuscular volume,MCV）＞100 fL；④補充維生素B12治療有效。排除標準：①腦脊液（cerebrospinal fluid,CSF）蛋白水平＞750 mg/L；②伴嚴重糖尿病、肝病、腎病、結締組織病等可引起周圍神經損害的疾病。回顧性收集患者一般資料、病史、血常規、Hcy、肌酸激酶（creatine kinase,CK）、尿酸、腦脊液化驗及神經電生理檢查結果。

1.2 神經電生理檢查 DantecKeypoint肌電圖儀（丹麥維迪公司產）。運動神經傳導刺激點/記錄點：正中神經，腕、肘/拇短展肌；尺神經，腕、肘上/小指展肌；腓總神經，踝、腓骨小頭上/趾短伸肌；脛神經，踝、腘窩/踇趾展肌。感覺神經傳導刺激點/記錄點：正中神經，示指/腕；尺神經，小指/腕；腓腸神經，小腿后下1/3/踝。運動神經遠端潛伏期（distal motor latency,DML）、遠端復合肌肉動作電位 （distal compound motor action potentials,dCMAP）、感覺神經動作電位（sensory nerve action potentials,SNAP）、神經傳導速度納入分析。選擇第一骨間肌、肱二頭肌、脛前肌、股四頭肌行針極肌電圖（electromyography，EMG）檢查。

1.3 統計學方法 采用 SPSS 25.0進行統計學分析。符合正態分布的計量資料以±s表示，用獨立樣本t檢驗比較；不符合正態分布的計量資料，以M（QL,QU）表示，用秩和檢驗比較。計數資料以例數（構成比）表示，用檢驗或Fisher檢驗比較。檢驗水準 α=0.05。

2 結果

2.1 臨床資料 與病例對照組相比，病例組起病年齡小、病程短，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1，兩組患者的常見癥狀為下肢麻木、無力、步態不穩。

2.2 影像學檢查 全部病例組患者完成脊髓MRI檢查，其中1例頸髓內T2WI高信號。16例病例對照組患者完成脊髓MRI檢查，其中3例胸髓內T2WI高信號；1例頸胸髓內T2WI高信號；1例頸髓內T2WI高信號。

2.3 實驗室檢查 所有患者行血常規、Hcy、CK、尿酸檢測。28例行維生素B12檢測：病例組7例（7/8）、病例對照組 21 例（21/24）。26 例行葉酸檢測：病例組 7 例（7/8）、病例對照組 19 例（19/24）。21例行腰穿檢查：病例組5例、病例對照組16例。比較各指標，病例組血紅蛋白、CK、尿酸高于病例對照組（表1）。

表1 臨床表現、生化指標比較

病例組與病例對照組的各指標異常例數，血紅蛋白低于正常參考值 （男性：132 g/L、女性：116 g/L）1 例 vs.18 例；MCV＞100 fL，1 例 vs.13例；Hcy ＞20 μmol/L，6 例 vs.15 例；CK＞200 U/L，3例 vs.0例； 尿酸＞444 μmol/L，2例 vs.1例；腦脊液蛋白量＞450 mg/L，2例vs.8例。

2.4 神經電生理檢查 所有患者上肢僅行左側神經電生理檢查，30例（30/32）下肢行雙側神經電生理檢查。病例組中有3例（3/8）純運動神經病、5例（5/8）運動感覺周圍神經病，而病例對照組中有 3 例（3/24）純感覺神經病、21 例（21/24）運動感覺周圍神經病。

比較兩組間神經電生理參數：病例組的雙側脛神經、腓總神經的dCMAP及運動神經傳導速度均顯著低于病例對照組；病例組的正中神經、尺神經的SNAP、雙側腓腸神經的SNAP及傳導速度均顯著高于病例對照組（表2）。病例組7（7/8）例有自發電位，且每例單塊肌肉自發電位數量為++～+++；病例對照組7（7/24）例有自發電位，且每例單塊肌肉自發電位數量為+～++（+：在至少2個位置可見單個自發電位；++：在至少3個位置可見中量自發電位；+++：所有檢測位置均有自發電位[4]）。

表2 神經電生理參數比較

3 討論

本研究中N2O相關周圍神經病患者中位起病年齡為20歲，顯著小于病例對照組，表明年輕人更容易接觸N2O。N2O相關周圍神經病病程顯著短于病例對照組，病例組均為發病后首次就診，病程短；而維生素B12缺乏多繼發于其他原因如攝取不足、吸收障礙、代謝異常等，可能導致癥狀反復出現，病程長。起病到診斷時間可以反映疾病的進展速度，病例組起病到診斷中位時間為1.5個月，稍短于病例對照組的2個月，差異無統計學意義。但要注意N2O相關周圍神經病中有患者起病急，進展快，臨床表現類似于吉蘭-巴雷綜合征。本研究中兩組患者常見臨床表現均為肢體麻木、無力、步態不穩等。病例組中2例病程中有異痛感，同時查體發現針刺覺減退；病例對照組中有2例病程中有自發疼痛，同時查體下肢有痛覺過敏體征，另有2例無疼痛癥狀但有痛覺過敏體征，這些表現提示無髓、薄髓感覺神經纖維損害。病例組中7例（7/8）出現下肢遠端無力，而在病例對照組為11例（11/24）。病例組中3例（3/8）出現針刺覺減退，而病例對照組為15例（15/24）。深感覺減退、Romberg征陽性、踝反射減弱/消失、病理征陽性等體征在兩組間沒有明顯差別。由此可見，N2O相關周圍神經病以運動功能損害更突出。目前認為N2O導致神經系統損害的原因是其影響了維生素B12的代謝，兩組病例在臨床表現上的不同促使我們進一步比較兩者在生化指標及電生理特點上的異同。

本研究有3例N2O相關周圍神經病患者CK超過正常水平，而ZHENG等[5]的研究未發現有患者CK超過正常水平，但他們并未設置對照組進行比較。CK通常作為肌肉損害的生物學標記物，本研究N2O相關周圍神經病患者CK高于病例對照組的原因尚不清楚。有研究發現在肌萎縮側索硬化患者中也可出現CK升高，且與自發電位有相關性[6]，動物實驗表明失神經支配可導致肌肉損害[7]。本研究中病例組7例（7/8）下肢肌肉可見大量自發電位，而病例對照組僅7例（7/24）下肢發現少量自發電位，也提示CK升高可能與肌肉失神經支配有關。尿酸水平在不同病因的周圍神經病中表現不同：尿酸在糖尿病性周圍神經病患者中明顯升高[8]，而在吉蘭-巴雷綜合征患者中明顯降低[9]。正常人群中尿酸水平與感覺神經傳導波幅、速度呈負相關[10]。本研究中在病例組和病例對照組均未發現尿酸與神經傳導各參數之間存在相關性，考慮本研究中病例組患者少，尿酸差異可能為選擇偏倚所致。CSF蛋白在兩組間無顯著差異，但值得注意的是兩組近半數的患者腦脊液蛋白高于正常參考值，需注意與免疫相關的周圍神經病相鑒別。

神經電生理檢查顯示：病例組和病例對照組均表現為對稱性、下肢為著的周圍神經損害，感覺運動周圍神經病最為常見。純運動神經受累的N2O相關周圍神經病和純感覺神經受累的維生素B12缺乏相關周圍神經病已有報道[11-12]，并且也出現在本研究中。對比兩組的神經電生理檢查參數，N2O相關的周圍神經病運動神經dCMAP、傳導速度均顯著低于病例對照組，感覺神經SNAP、傳導速度均顯著高于病例對照組。由此可見，N2O相關周圍神經病運動神經損害更突出，而維生素B12缺乏相關周圍神經病感覺神經損害更突出。通常認為EMG發現大量自發電位提示軸索損害，而髓鞘損害可有少量自發電位。本研究病例組中除1例外，其余病例下肢所測肌肉可見大量自發電位，而病例對照組無自發電位或僅見少量自發電位。提示N2O相關周圍神經病以軸索損害為主，而維生素B12缺乏相關周圍神經病以髓鞘損害為主。上述結果與既往研究一致：N2O相關周圍神經病以運動軸索損害為主要表現[5,13]。

甲鈷胺和腺苷鈷胺是人體內維生素B12的兩種活性形式。甲鈷胺催化Hcy生成甲硫氨酸，間接參與體內甲基化過程。腺苷鈷胺參與由甲基丙二酸（methylmalonic acid,MMA）生成琥珀酰CoA的過程，間接參與體內脂肪酸的合成。N2O可以選擇性地將鈷胺素中Co+不可逆地氧化成 Co2+、Co3+，導致甲鈷胺失活，影響體內甲基化和DNA的合成，最終導致神經系統損害[14]。KONDO等[15]通過大鼠實驗發現，長期接觸N2O可降低甲基丙二酰CoA變位酶活性，影響腺苷鈷胺的代謝。

臨床表現及神經電生理特點的差別提示N2O導致周圍神經系統損害不單純是由于維生素B12代謝異常。NICHOLAS等[11]報告1例N2O相關的遲發性運動神經病的病例也支持上述觀點。TANI等[16]研究發現N2O相關周圍神經病運動神經興奮性高于維生素B12缺乏相關周圍神經病，推測N2O可能影響運動神經纖維節旁區功能。缺氧、抑制NMDA受體、刺激去甲腎上腺素能下行神經元通路等是N2O導致神經系統損害可能的機制[17]。

本研究的不足之處在于病例組患者數量少，可能造成選擇偏倚，并且無法進一步探索各變量之間的相關性。維生素B12缺乏、接觸N2O均可導致脊髓病變，但本研究入組條件為周圍神經病，間接排除了單純脊髓受累的患者，因此未對影像學展開討論。總之，本研究發現N2O相關周圍神經病在臨床表現上以運動功能損害更為突出，神經電生理上主要表現為感覺運動神經病，以運動軸索損害更為突出。N2O致周圍神經損害的機制有待進一步研究。